【肺癌进展报告2022】晚期NSCLC的各种免疫治疗方案 各有偏爱的性别
2022-11-17
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越来越多的证据表明,男性和女性的免疫系统有很大区别,那么依赖免疫系统发挥疗效的免疫治疗,可能男女有别。
 
2022年12月,中国学者发表在《Ann Med》的一项meta分析提示,在非小细胞肺癌(NSCLC)中,确实如此,同时揭示了免疫检查点抑制剂(ICIs)单药、ICIs联合化疗,或细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)有何种性别优势。
 
免疫系统男女有别 NSCLC的免疫治疗效果或也如此?
 
免疫疗法是使用药物增强和/或重建免疫系统预防和对抗疾病的能力。众所周知,男性和女性的免疫系统功能和免疫应答不同。这与基因、激素、行为特征和共生微生物之间复杂的相互作用有关。
 
既往研究指出,这种差异也反映在癌症患者对免疫治疗的应答上。2017年,Botticelli等人报道,男性患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗,获益有增加的趋势。这项meta分析纳入了8项关于黑色素瘤的研究、6项关于NSCLC的研究、1项关于肾细胞的研究、1项关于头颈部肿瘤的研究、1项关于尿路上皮癌的研究。由于ICIs的治疗效果男女间有差异,因此性别可能成为实体瘤天然的生物标志物,性别差异对免疫治疗的影响值得探讨。
 
越来越多的文献指出了免疫系统的性别差异。Conforti等人研究了生存获益的性别差异,表明男性癌症患者从免疫治疗中的获益多于女性。Wallis等人报道了与之矛盾的结果,他们发现,对于晚期癌症患者,性别与免疫治疗获益程度的相关性,在统计学上无显著差异。然而,性别对肺癌患者免疫治疗效果的具体影响,尚不清楚。
 
肺癌是目前诊断人数第二多的肿瘤,死亡率居世界首位。绝大多数肺癌是NSCLC。此外,NSCLC是一种存在性别差异的肿瘤。因此,研究性别对NSCLC患者疗效的影响,非常必要。免疫治疗的类型包括疫苗、抗体治疗、ICIs、溶瘤病毒治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗等。在ICIs中,程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)最为经典。
 
最新meta分析:晚期NSCLC中免疫治疗疗效确有性别差异
 
发表在《Ann Med》的本项meta分析,在NSCLC患者中考察了ICIs(PD-1、PD-L1或CTLA-4)治疗效果的性别差异,来探索免疫治疗在临床中的应用方案。
 
纳入PubMed、Medline、Embase和Scopus数据库中2022年6月15日前发表的比较免疫治疗(CTLA-4或PD-1/L1抑制剂单独、联合或与化疗联合)与非免疫治疗(仅接受化疗或安慰剂)的随机对照研究(RCT),评估男性和女性的不同疗效。主要终点是总生存期(OS)。
 
纳入16项RCT,涉及10155例晚期NSCLC患者。
 
对于男性患者,比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.76(95%CI 0.71~0.81),女性患者为0.74(95%CI 0.63~0.87)。
 
对于男性患者,比较ICIs联合化疗与化疗的合并HR为0.79(95%CI 0.70~0.89),女性患者为0.63(95%CI 0.42~0.92)。
 
对于男性患者,比较ICIs与化疗的合并HR为0.74(95%CI 0.67~0.81),女性患者为0.83(95%CI 0.73~0.95)。
 
在鳞状NSCLC中,对于男性患者,比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.73(95%CI 0.58~0.91),女性患者为0.74(95%CI 0.37~1.48)。
 
在非鳞状NSCLC中,对于男性患者,比较免疫治疗与非免疫治疗的合并HR为0.62(95%CI 0.71~0.94),女性患者为0.59(95%CI 0.39~0.89)。
 
总之,与化疗相比,免疫治疗可改善晚期NSCLC患者的预后。同时,免疫治疗的效果也存在性别差异。在鳞状NSCLC中显示出明显的性别差异。
 
化疗+ ICIs女性获益多于男性 ICIs和抗CTLA-4男性获益多于女性
 
通过精准医疗治愈癌症,是新一波分子和基因组疗法的首要目标。精准医疗依赖于生物标志物的发现和研究。因为男性和女性在基因和生活习惯上均有明显差异,所以性别也被认为是一种生物标记。
 
NSCLC是一种存在性别差异的癌症,性别作为潜在生物标志物的作用,可能特别明显。NSCLC患者的性别差异体现在很多方面:
 
(1)女性确诊时的中位年龄低于男性;(2)女性的烟草接触史通常少于男性;(3)烟草暴露程度相似时,女性发生肺癌的时间较早;(4)女性主要组织学亚型为腺癌,男性主要为鳞癌;(5)在各期诊断中,女性的预后通常优于男性;(6)表皮生长因子受体(EGFR)突变,多见于女性。
 
然而,在现有的临床治疗方案中,很少将性别作为治疗方案选择的依据。因此,性别在NSCLC治疗中的作用,有待进一步探讨。
 
在这项meta分析中,尽管与化疗相比,ICIs可以改善NSCLC的OS,但女性从化疗+ ICIs中的获益似乎比男性更多,而男性从单独ICIs中的获益似乎比女性更多。
 
Conforti等人也发现了类似的结果。在他们的研究中,晚期肺癌女性患者在抗PD -1或PD-L1的基础上添加化疗的获益,比男性患者更多;而男性患者抗PD-1单药的疗效比女性患者更好。由于Conforti研究的免疫治疗单药只包含PD-1抑制剂,所以本研究将PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂纳入,可以看作是必要的补充和完善。此外,本研究纳入了更多的NSCLC患者(10155例),来自16对RCT,这增加了分析的可信度。
 
除了来自临床试验的证据外,许多临床前研究也揭示了性别差异和淋巴细胞的联系。例如,Liva等人发现,睾酮可以通过作用于CD4+ T淋巴细胞上的雄激素受体,直接增加IL-10基因表达。ICIs的作用取决于周围淋巴组织的免疫启动。此外,Conforti等人通过分析患者数据发现,女性对帕博利珠单抗的应答可能小于男性。这些可能是支持男性患者从ICIs单药中获益比女性患者更多的生物学原理。
 
本文中包括的另一种治疗方案,在三阴性乳腺癌(TNBC)中发现,化疗加免疫治疗与女性患者预后更好相关。
 
男性非小细胞肺癌患者的主要类型是鳞状细胞癌,对化疗反应较差,女性NSCLC患者主要是腺癌,对化疗更敏感。因此,ICIs加化疗模式的性别差异,可能主要源于化疗获益的性别差异。事实上,研究将女性患者的免疫治疗结果不良归因于女性抗原性较弱,化疗可能会增加肿瘤的突变负荷,从而增加肿瘤细胞的抗原性。然而,结果只能表明,男性和女性可能从在不同的治疗方案中受益。目前尚不清楚女性或男性最能获益的免疫治疗方案是ICIs单药或是与化疗联合。因此,在男性和女性患者的随机对照试验将ICIs单药与ICIs联合化疗进行比较,可能有必要。
 
该研究还讨论了免疫治疗是否应一线应用的问题。研究人员指出,无论是一线还是非一线,男性和女性患者免疫治疗(单独使用ICIs或联合化疗)的获益均优于对照组。此外,在一线和非一线治疗中,免疫治疗(单独或联合化疗)的表现没有显著性别差异。Ruiz Patino等人的研究,也支持任何治疗线数免疫治疗可以提高晚期转移性NSCLC患者的生存率。
 
但从临床应用的角度来看,一线患者的免疫系统功能和身体状况应该比非一线患者更好,这可能有助于减少不良反应,提高治疗效果。因此,免疫治疗用于一线治疗可能更有意义。
 
随着免疫治疗的快速发展,无论是一线还是非一线治疗,临床应用的ICIs种类繁多。其中,应用最广泛、最主要的是PD-1和PD-L1抑制剂。根据抑制剂类型进行亚组分析,PD-1和PD-L1抑制剂的获益无显著差异。但是,与PD-L1抑制剂相比,PD-1抑制剂似乎在男性和在女性中均更有效。
 
理论上,PD-1抗体可以与T细胞膜上的PD-1蛋白结合,从而阻断PD-1和PD-L1/PD-L2的结合。然而,PD-L1抗体只能与PD-L1相互作用,特异性阻断PD-1与PD-L1的结合。因此,在使用抗PD-L1治疗后,PD-1与PD-L2之间的相互作用仍可能抑制T细胞。这可能解释了在治疗NSCLC患者方面,PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂更有潜力。
 
需要注意的是,PD-1和PD-L1亚组分析之间大样本量的的差距,可能会影响研究结果。由于PD-1上市的时间较早,所以PD-1相关的研究数量远远大于PD-L1。本研究纳入8项PD-1研究,涉及8340例患者;纳入5项PD-L1研究,涉及1315例患者。因此,需要更丰富的临床试验数据来给出更准确和令人信服的结果。
 
本研究中最有趣的是,免疫治疗在鳞状NSCLC的治疗中显示出显著的性别差异。研究人员试图从两性的基因和行为差异两方面给出可能的解释:(1)女性和男性在鳞状NSCLC的早期转录组生物标志物和细胞谱系基因上存在差异。例如,性别决定区Y-Box 2(SOX2)是在鳞状NSCLC发病机制中一个高度表达的潜在细胞系基因。那些与性别相关的基因,如Y-Box 2(SOX2),可能在基因层面上导致性别差异。(2)在行为习惯方面,男性比女性更多吸烟。研究表明,在鳞状细胞癌患者中,与重度吸烟者相比,轻度吸烟者与更多女性患者、更多晚期肿瘤和更差预后相关。因此,可能是女性鳞状NSCLC预后较差,导致女性免疫治疗的获益低于男性。但更深层次的生物学原理,仍有待探索。
 
在鳞状NSCLC患者中,尽管女性和男性的免疫治疗获益存在显著差异,但必须承认,在鳞状NSCLC女性患者亚组分析中存在很大的异质性(I2=76.9%,p=0.013)。纳入的3项研究的试验组是纳武利尤单抗、伊匹单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗。研究人员发现,在女性鳞状NSCLC治疗中,CTLA-4抑制剂(伊匹单抗)表现最差(HR:1.33,95%Cl 0.84~2.11),这可能是影响预后的关键因素。在一些已发表的研究中,抗CTLA-4给男性带来的获益多于女性。在鳞状NSCLC中,抗CTLA-4疗效的显著性别差异,可能会影响男性比女性从免疫治疗(单独或联合化疗)中获益更多的结论。因此,有必要在更大规模的鳞状NSCLC患者队列中重复这一结果。
 
总之,一方面,恰当的生物标志物可以更有效地选择那些真正可以从ICIs中获益的患者;另一方面,有助于为患者选择最合适的治疗策略,实现精准医疗。在本研究中,鳞状NSCLC免疫治疗的效果,男性明显优于女性。对男性和女性患者探索不同的免疫治疗方案,将是未来研究的一个很好的方向,这可能有助于帮助患者选择最合适的治疗策略。
 
 
(选题审校:门鹏    编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
 
 

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参考资料

Ann Med. 2022 Dec;54(1):2606-2616.

Sex difference in response to non-small cell lung cancer immunotherapy: an updated meta-analysis

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36128737/

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