【肺癌进展报告2022】EGFR突变NSCLC 这一国产3代靶向药疗效好且皮疹和腹泻少
2022-11-03
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表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药物,已经历经三代,一代更比一代强。只是,第三代EGFR抑制剂如奥希替尼,疗效虽好,因野生型EGFR也被抑制,导致皮疹和腹泻很常见。
 
2022年9月,发表在《J Clin Oncol》的一项双盲III期研究,力证中国一款三代EGFR抑制剂阿美替尼疗效好,皮疹和腹泻也减少,可作为EGFR突变NSCLC的一线治疗选择。
 
三代EGFR TKI奥希替尼疗效佳 但有皮疹和腹泻的困扰
 
表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC中最常见的致癌基因突变之一。奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),基于AURA研究证实的其临床疗效,获批用于治疗EGFR T790M突变NSCLC患者,随后批准用于EGFR外显子19缺失或L858R突变晚期NSCLC患者的一线治疗。
 
在关键的FLAURA研究中,与第一代EGFR TKI治疗相比,奥希替尼治疗使得疾病进展或死亡风险降低54%。然而,皮疹和腹泻与野生型EGFR抑制强烈相关。需要其他的第三代EGFR抑制剂,既能为EGFR突变型NSCLC患者提供有效的一线治疗,又具有良好耐受性。
 
阿美替尼(Aumolertinib,HS-10296)是一种新型、不可逆第三代EGFR TKI。与奥希替尼相比,阿美替尼对EGFR增敏和T790M突变均表现出更高的选择性,对野生型EGFR的抑制作用较弱。2020年3月,基于APOLLO研究,阿美替尼在中国获批,用于治疗EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。
 
III期研究:相比吉非替尼 阿美替尼更有效且皮疹和腹泻减少
 
发表在《J Clin Oncol》的该项研究,评估了阿美替尼vs吉非替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。
 
在中国53个研究中心,按1:1的比例,将患者被随机分配至阿美替尼(110 mg)或吉非替尼(250 mg)每日1次组中。主要终点指标是研究者评估的无进展生存期(PFS)。
 
共纳入429名未经治局部晚期或转移性NSCLC患者。
 
与吉非替尼组相比,阿美替尼组PFS显著延长(风险比,0.46;95%CI,0.36~0.60;P<0.001)。阿美替尼组的中位PFS为19.3个月(95%CI,17.8~20.8),而吉非替尼为9.9个月(95%CI,8.3~12.6)。
 
阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似(客观缓解率分别为73.8%和72.1%;疾病控制率分别为93.0%和96.7%)。
 
阿美替尼的中位应答持续时间为18.1个月(95%CI,15.2~不适用),吉非替尼的中位应答持续时间为8.3个月(95%CI,6.9~11.1)。
 
阿美替尼组和吉非替尼组中,分别有36.4%和35.8%的患者观察到≥3级严重不良事件(任何原因)。在接受阿美替尼治疗的患者中,有23.4%和16.4%的患者出现皮疹和腹泻(任何级别),在接受吉非替尼治疗患者中,有41.4%和35.8%的患者出现皮疹和腹泻(任何级别)。
 
因此,阿美替尼是一种耐受性良好的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择。
 
阿美替尼挺进一线治疗合理 特别是对EGFR野生型抑制较少
 
既往,第一代EGFR抑制剂(如吉非替尼)是弥散性和复发性EGFR突变NSCLC患者的标准治疗,直到2018年4月,因FLAURA研究结果的出炉,美国FDA批准奥希替尼作为一线治疗。随后,2020年12月,基于ADAURA研究的结果,奥希替尼被批准用作可切除NSCLC的辅助治疗。
 
但逐渐观察到,治疗持续时间越长,其耐受性、毒性和治疗成本的重要性就越发凸显,因此需要另一种高效且耐受性良好的药物来使治疗选择多样化。
 
在AENEAS研究中,与吉非替尼相比,阿美替尼的中位PFS改善了9.4个月,从而达到了研究的主要目标。在所有预先指定的分层因素中,包括患者是否存在CNS转移(HR,0.38),均观察到阿美替尼有获益。鉴于CNS转移仍然是该人群发病和死亡的主要原因,这些结果尤其令人鼓舞。
 
研究还观察到,在外显子19缺失突变患者中的疗效优于L858R突变患者,这也是第三代EGFR抑制剂的一致特征。
 
阿美替尼的中位应答持续时间(DoR)延长了近10个月,但在客观缓解率(ORR)或疾病控制率(DCR)方面,没有观察到显著差异。
 
对于由皮肤和胃肠上皮细胞中野生型EGFR抑制介导的毒性,与吉非替尼组相比,阿美替尼组的发生率较低。阿美替尼组皮疹和腹泻发生率,显著低于吉非替尼组(分别为23.4%和41.4%和16.4%和35.8%)。这些结果表明,临床前数据观察到的EGFR野生型抑制较少,包括观察到阿美替尼的主要代谢物对于EGFR突变体的选择性高于野生型EGFR,与母体化合物相当;其还与APOLLO研究中提到的毒性曲线相关。值得注意的是,这些信息应根据对于吉非替尼,阿美替尼相的中位总暴露时间更长(分别为254天和464天)来解释。
 
血液CPK升高在阿美替尼中相对常见(34%的患者),但该事件的严重程度主要为轻度至中度。只有7%的患者的血液CPK升高严重程度为≥3级。没有患者出现与横纹肌溶解症相关的CPK升高,并且CPK升高没有表现为严重的不良事件。因此,CPK升高是实验室检查发现,很少与轻度肌肉疼痛相关。尽管CPK升高导致11名患者(5.1%)暂时中断阿美替尼,6名患者(2.8%)减少剂量,但没有患者因CPK升高而停用阿美替尼。
 
重要的是,这项研究仅在中国进行。但是,美国国家综合癌症网络、欧洲医学肿瘤学会和Pan-Asian Guidelines Adaptation (PAGA)中全球一致的评估和治疗EGFR突变NSCLC患者的方法,支持将这些研究结果外推至其他区域的患者。此外,多项研究表明,在调整广泛认可的基线特征(如ECOG PS、EGFR突变类型和性别)后,该患者群体的结果相似。
 
总之,阿美替尼是一种耐受性良好的第三代EGFR TKI,2020年在中国获批用于EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的二线治疗,最近被批准用于TKI敏感突变局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。上述研究结果表明,使用阿美替尼作为EGFR突变NSCLC的一线治疗是合理的,特别是考虑到EGFR野生型介导的毒性时。阿美替尼的其他研究,用于辅助治疗以及与化疗联用用于转移性患者,也正在进行中。
 
 
 
(选题审校:胡杨  编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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参考资料

J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35580297/

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