万古霉素目前是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染的一线用药。是否常规开展万古霉素治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）一直持续争论多年，为阐明这个争论，我们采用系统评价和meta分析的方法评价了万古霉素TDM必要性，结果显示，万古霉素TDM能显著增加临床有效率（OR=2.62，95% CI=1.34～5.11）和降低肾毒性发生率（OR=0.25，95% CI=0.13～0.48），为此有必要开展万古霉素TDM。

另外，现有的国外万古霉素TDM指南均未严格按照美国医学研究所指南的定义制定。因此，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发起制定，由北京大学第三医院药剂科团队作为指南秘书组，采用Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）方法，并依据WHO指南制定手册制定了中国循证万古霉素TDM指南，该指南于2015年9月18日由中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准发布，2016年7月发表在国际抗生素杂志Journal of Antimicrobial Chemotherapy[1]，现就该指南推荐意见进行解读，以指导临床医生和药师在中国正确开展万古霉素TDM工作。

1、指南判定的依据

本指南采用的证据质量和推荐意见强度分级，见表1。

万古霉素TDM指南形成的9条推荐意见，见表2。

2、需要进行万古霉素TDM人群

推荐意见1：合用肾损害药物的患者、重症监护病房（ICU）患者、肥胖患者、烧伤患者及肾功能不全的患者推荐进行万古霉素TDM。（1C）

推荐意见2：建议老年患者及合并肝脏疾病的患者进行万古霉素TDM。（2C）

证据：与非ICU患者相比，ICU患者的肾毒性发生率更高（RR=3.51，95% CI=1.03～11.98）；肥胖患者（RR=2.67，95% CI=1.34～5.34）及合用肾损害药物的患者（RR=3.52，95% CI=2.07～6.00）的肾毒性发生率也更高。

患者意愿：在合用肾损害药物的患者98.2%选择接受万古霉素TDM；在肾功能不全的患者中，83.0%选择接受万古霉素TDM。

经济学评价：血液恶性肿瘤、肿瘤患者、合用肾损害药物的患者及ICU患者进行万古霉素TDM有经济学效益；肾功能正常患者及没有合用肾损害药物的患者进行万古霉素TDM没有经济学效益。

解释说明：ICU患者和非ICU患者的万古霉素药代动力学参数不同，ICU患者的肌酐清除率常常更高或更低，导致不容易准确预测万古霉素谷浓度，且ICU患者的肾毒性发生率更高，因此推荐ICU患者进行万古霉素TDM。肥胖患者和烧伤患者的万古霉素药代动力学参数不同于普通患者，不容易准确预测万古霉素谷浓度，因此推荐肥胖患者和烧伤患者进行万古霉素TDM。合用肾损害药物的患者肾毒性发生率更高，监测谷浓度能有效减少肾毒性发生风险。老年患者和肾功能不全患者的万古霉素半衰期更长，药物蓄积风险也更高，监测万古霉素谷浓度可以降低肾毒性发生风险。

3、监测可提高万古霉素疗效和降低肾毒性的主要参数

推荐意见3 推荐监测万古霉素血药谷浓度以提高疗效和降低肾毒性。（1C）

证据：万古霉素谷浓度能够较好地预测疗效和肾毒性的发生。以15 mg﹒L-1为临界点，预测的敏感性和选择性分别为0.69（95%CI=0.57～0.79）和0.61（95%CI=0.52～0.70）。

解释说明：系统评价结果表明，较高的血药浓度—时间曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC/MIC）与降低的感染治疗失败率和死亡率相关。但是计算AUC需要测定多个血药浓度，且不是所有患者都能培养出MRSA并得到MIC，因此监测AUC/MIC不易操作实践。系统评价结果表明，万古霉素谷浓度与感染治疗失败率和肾毒性相关性较强，且谷浓度与AUC相关性良好，因此推荐监测万古霉素血药谷浓度以提高疗效和降低肾毒性。

4、临床使用的剂量与目标谷浓度

4.1 万古霉素推荐的目标谷浓度

推荐意见4：对于一般成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～15 mg﹒L-1。（1C）

推荐意见5：对于严重MRSA感染的成人患者，建议万古霉素目标谷浓度维持在10～20 mg﹒L-1。（2C）

证据：与万古霉素谷浓度低于15 mg﹒L-1相比，万古霉素谷浓度高于15 mg﹒L-1可以显著降低感染治疗失败率（RR=0.83，95% CI=0.70～0.97）和增加肾毒性发生率（RR=1.99，95% CI=1.56～2.53）。万古霉素谷浓度越高，肾毒性发生率越高，无论是以10，15或20 mg﹒L-1为分界点。万古霉素谷浓度与死亡率没有相关性。

解释说明：万古霉素谷浓度应该维持在10 mg﹒L-1以上以避免MRSA对万古霉素耐药。对于非严重MRSA感染的成人患者，万古霉素谷浓度不建议超过15 mg﹒L-1。而对于严重MRSA感染的患者（如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎），控制感染非常重要，万古霉素谷浓度可以维持高于15 mg﹒L-1以降低感染治疗失败率。当万古霉素谷浓度高于15mg﹒L-1时，临床医生和药师应注意监测患者的肾功能。

4.2 首次监测万古霉素血药谷浓度的时间

推荐意见6：对于肾功能正常的患者，建议第3天（首次给药48h后）开始监测万古霉素血药谷浓度。（2D）

推荐意见7：对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72h后开始监测万古霉素血药谷浓度。（1B）

证据：肾功能正常的患者首次给药后48h和72h的谷浓度值差异无统计学意义，肾功能不全的患者首次给药后48h和72h的谷浓度值差异有统计学意义。

解释说明：谷浓度应该在达到稳态时监测。肾功能正常的患者万古霉素半衰期为6～12h，按照药代动力学理论，一般在4～5个半衰期达稳，也就是24～48h达稳，这和证据一致。因此，肾功能正常的患者在第3天（首次给药后48h）开始监测谷浓度。对于肾功能不全的患者，其万古霉素半衰期延长，达到稳态血药浓度的时间也延长，证据也显示在肾功能不全的患者中，首次给药后48h和72h的谷浓度值差异有统计学意义。因此，肾功能不全的患者在首次给药72h后开始监测万古霉素谷浓度。

4.3万古霉素给药剂量的计算和调整

推荐意见8：建议基于群体药代动力学方法个体化计算和调整万古霉素给药剂量。（2D）

证据：与按经验给药相比，基于群体药代动力学模型和方法个体化计算给药剂量可以显著提高目标浓度达标率（RR=1.77，95% CI=1.50～2.10）和细菌清除率（RR=1.94，95% CI=1.07～3.51）。TDM结合Bayesian方法个体化计算调整给药剂量可以显著提高目标浓度达标率（RR=1.77，95%CI=1.50～2.10）。

解释说明：目前临床医生和药师主要是按经验计算万古霉素的初始给药剂量，比如按照万古霉素的说明书给药或者给予常规剂量15～20mg/kg，每12h一次。这种给药方法简单方便但不够精确，容易导致患者达不到目标谷浓度。基于群体药代动力学模型和方法个体化计算给药剂量可以显著提高目标浓度达标率和细菌清除率，这样可能有助于控制感染。与按经验调整给药剂量的方法相比，TDM结合Bayesian方法可以显著提高目标浓度达标率。Bayesian方法根据已测定的谷浓度、年龄、肌酐水平、体重及设定的目标谷浓度可以精确计算出调整给药剂量。

4.4 给予首剂负荷剂量的重要性

推荐意见9：对于严重MRSA感染的成人患者，建议给予首剂负荷剂量。（2D）

证据：与首剂未给予负荷剂量相比，首剂给予负荷剂量并没有显著改变感染治疗有效率、肾毒性发生率和目标浓度达标率。

患者意愿：34.7%的患者选择接受万古霉素首剂负荷剂量，但严重MRSA感染的成人患者的数据缺乏。

解释说明：尽管首剂给予负荷剂量没有显著提高感染治疗有效率和目标浓度达标率，但从药代动力学理论来看，首剂给予负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度，可能有助于控制严重感染。因此，对于成人严重MRSA感染患者，建议给予首剂负荷剂量以帮助控制感染症状。

5、讨论

该指南形成9条关于万古霉素TDM的推荐意见。有些PICO问题因为没有达成一致而没有形成推荐意见，比如持续输注还是间断输注，是否监测AUC/MIC。

与国外现有的万古霉素TDM指南相比，该指南有一些重要的优点和不同点。如采用GRADE方法评价证据质量，考虑患者意愿以及万古霉素TDM的经济学评价。形成的推荐意见交由一线临床和药学专家外审。至于指南推荐意见的对比，第一，美国和日本万古霉素TDM指南推荐万古霉素疗程大于3天的患者应进行万古霉素TDM，而我们的指南推荐某些特殊患者应该进行万古霉素TDM。第二，与美国和日本万古霉素TDM指南相同的是，我们的指南也推荐万古霉素谷浓度应该维持在10mg﹒L-1以上以避免MRSA对万古霉素的耐药性；不同的是，对于非严重MRSA感染患者，我们不推荐目标谷浓度超过15mg﹒L-1。

本指南因制作规范已被美国国立临床实践指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）收录，为国内被NGC收录的首部指南。该指南的推荐意见将会改善患者的临床结局。

6、制定指南的研究者

指南指导委员会的成员：杜冠华，贺蓓，李大魁，刘又宁，杨克虎，张相林，张婴元，翟所迪

指南制定专家组的成员：陈孝，陈耀龙，杜光，顾健，郭代红，郭瑞臣，胡欣，李焕德，刘皋林，吕媛，卢炜，缪丽燕，瞿介明，孙铁英，童荣生，王丽，王睿，王志国，文爱东，吴久鸿，武新安，徐英春，詹思延，张会芝，张捷，张菁，张峻，肇丽梅，赵荣生，赵志刚

指南秘书组的成员：叶志康，陈恳，门鹏，周俊文，董芊汝，解染，焦蕊，胥洋，赵夕岚，薛敬一，徐晓涵

致谢：WHO指南评审委员会秘书处的Susan L. Norris博士指导指南制定，所有外审专家为指南提供反馈建议；浙江医药股份有限公司新昌制药厂和礼来中国公司给予一定的支持。

参考文献

[1] YE Z K, CHEN Y L, ZHAI.S D， et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin：a guideline of the Division Of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Pharmacological Society.[J/OL]. J Antimicrob Chemoth，2016—07—11[2016—08—20]. http:∥jac.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup? view=long&pmid=27494905.

翟所迪，主任药师、教授、博士生导师。北京大学第三医院药剂科主任，北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任，北京大学医学部药品上市后安全性研究中心副主任。中国药学会医院药学专业委员会副主任委员，中国药理学会治疗药物监测研究会副主任委员。并任《药物流行病》杂志主编和《中国药房》、《中国临床药理学杂志》、《中国医院药学杂志》副主编及《中国药学杂志》、《药物不良反应》、《中国新药杂志》等10余种统计源期刊编委。专业方向为临床药物评价、治疗药物监测。

相关链接：

1、万古霉素负荷剂量疗效是否优于传统剂量？

2、不合理的持续经验性万古霉素使用知多少？