人民卫生出版社特别请到了上海交通大学医学院附属瑞金医院刘娇教授，就“从指南到临床,看CRE/CRPA个体化治疗新方案”这话题展开系列讨论。

各位重症医学的同道大家好，我是来自上海瑞金医院重症医学科的刘娇。接下来，我给大家分享的这个学术讲座的题目是从指南到临床看 CRE/CRPA个体化治疗的新方案。那我们谈到 CRO 的话，现在我们的重症医学科，它的这个感染是层出不穷，并且感染的这个患者往往愈后也会明显的变差。所以呢在这样一些 CRO 的这些菌株的感染中，我们的治疗尤其要给予高度的关注。那从 CRO 的整个的感染比例会来看，目前 CRE/CRAB/CRPA都占到了一定的比例。

我们首先来看一下，在不同的这些耐药形式下，CRE 中的 KPC 酶的突变亚型的一些流行病学趋势的变化和CRPA的一些复杂的耐药机制。。那我们国家的CHINET数据会看到实际上在我们国家 CRKP 和CRPA 的话，对亚胺培南的耐药率接近了四分之一。所以在这样一个高耐药率的情况下，为我们临床治疗带来了非常大的一个挑战。挑战在于这些耐药的菌株一旦出现碳青霉烯耐药的话，其实带给我们的一个直接的后果可能是这些菌株对大多数的抗生素都不敏感，所以在这样一个大的前提下，我们会说它的治疗可以选择的药物相对比较少。但是我们值得可喜的一个现象能够看到2024年对比2023年的这样一个耐药的比例其实是在 CRKP 的这个菌株上有轻度的下降的。尽管CRPA保持了和2023年基本持平的一个趋势。所以在目前的这个大的环境耐药的情况下，尽管它的耐药的形势很严峻，但是和历年实际上是有一个轻度的下降的趋势。而目前在我们国家，这个碳青霉烯耐药的机制非常复杂。CRKP 的主要的耐药机制是包括产 KPC 和产 NDM 酶的。

那么我们国家的 CRE 的这个碳青霉烯酶的分布，主要是以 KPC 和 NDM 酶产酶为主。那成人主要是产KPC 酶,儿童主要是 KPC/NDM 和 OXA-48酶。所以我们能够看到，在这个金属酶产酶的这些儿童的感染菌株中，其实氨曲南它包括黏菌素，它是有独特的一个用药的优势的。而目前在2006年到2018年同时也逐渐发现了这个 KPC 酶的一些变异。但是呢从2019年开始，这样一个 KPC 酶的变异体的报告，发现数量会显著增加，超过了过去17年以来的 KPC 酶的变体的总和，那一方面可能是变异的酶的这个产酶的菌株越来越多了。第二个，其实还跟我们对于这个酶变异的认知有非常大的一个改变有关系。而我们看到 CRKP的这个 KPC 突变亚型，它呈爆发式增长的趋势，而我们国家突变亚型在它的这个数量是居全球的第二位的。所以在2023年的3月份为止，我们国家一共出现了59种的这个 blaKPC 的突变的亚型，位居全球第二，仅次于美国。所以这有非常非常多的一些 KPC 的一些突变的亚型。就会导致我们现在很多的抗生素的治疗会存在经验性治疗的失败。

而目前在我们看到的这些突变亚型的一个登记中，那么一共在 NCBI 的数据库，一共注册了145种， KPC 的突变体，都是基于 KPC2型和3型的一个突变，其中 KPC2型的这个突变占72%，而就是KPC-2和 KPC-3突变体，分别是以这个KPC-4和 KPC-31的突变占的比例最大。针对不同的亚型，我们需要选择的抗生素有没有区别。

接下来我们来看一下，对于这个不同的突变的菌株，尤其 CRKP来说的话，它发生了这些酶的突变，KPC 酶的突变导致的最重要的一个改变就在于它对很多的抗生素的这个 MIC 的值可能会发生变化。那我们会看到在KPC2/3突变亚型下的话，部分的抗菌药物的 MIC，尤其是头孢类及其酶抑制剂的话，这些 MIC会增加的，而碳青霉烯及其酶抑制剂的这个 MIC 会显著下降。在这样一些治疗过程中，我们能够看到，在这些 KPC的这个突变体，那么可以选择的药物会发生种类的变化，以及药物剂量选择的变化。对于一项体外研究，能够看到对头孢他啶阿维巴坦 MIC 大概在八和四的分离珠的话，单药在24小时的给药时间点增加了它的给药剂量的话，它的单药治疗的效果仍然是不显著的，我们需要联合阿米卡星或是美罗培兰来去增加协同的抗感染的效应。而对于一些大数据的模型中，也会发现头孢他啶/阿维巴坦的 MIC 在八和四的这些分离菌株中，如果我们去联合美罗培兰来治疗的话，或者是增加头孢他啶/阿维巴坦的剂量可持续输注会改善患者的生存率。所以这些酶的突变一定是不能小觑，它对我们抗生素的选择造成了非常大的影响。

那我们能够还能够看到，其实铜绿假单胞菌在 ICU 碳青霉烯耐药的这个形式也是比较严峻的，那么这个细菌，它的耐药的形式机制，涉及到孔蛋白的表达，涉及膜孔蛋白表达，涉及到外排泵的一个就是外排泵的一个激活，还有β-内酰胺酶的一个产酶的情况。那我们对于不同的这些机制，它也是对于酶内包括外膜蛋白突变，包括外排泵的系统过表达它有不同的一些耐药的情况的出现，获得性耐药主要表现为孔蛋白表达的减少，或者是修饰以及外排泵和β-内酰胺酶的过度的表达。而我们在能够看到在中国和南美洲的话，CRPA的产酶在中国出现了 KPC 的一个产酶的一个情况。总体的一个比例，在中国大概是32%的一个比例。

因此，目前我们能够看到这个耐药形势非常严峻，所以我们如何去优化它的治疗其实是作为我们在这个整个的耐药菌的，尤其是 CRKP 和 CRPA 治疗过程中非常重要的。一个方面，目前对于 CRE 和CRPA的治疗的方案，我们说其实在相对比较旧的一些选择方案，主要是以碳青霉烯为联合，以替加环素为联合，磷霉素为联合和其他的药物的为基础的一些联合，那么我们会看到你会选择这些药物，它往往有一些局限性在于碳青霉烯。因为已经是碳青霉烯耐药了，所以 MIC 最好我们选择在四到八以下，而替加在很多的组织中都达不到非常好的一个治疗的效果。那磷霉素尽管它有相对比较好的一个组织分布浓度，但是这个药物在全球的使用经验都比较受限制，并且高钠血症的一个风险非常高。

那因此在现在我们能够看到的是2024年 IDSA 的指南更新关于这个 CRE 和难治性的 PA 引起的感染做了以下的一些推荐，如果是 CRE 引起的肾盂肾炎或者是尿路感染的话，有就是环丙、左氧、头孢他啶/阿维巴坦，还有我们谈到的这些新型抗生素，亚胺培南西司他丁，瑞来巴坦等等。如果是非尿路感染的话，我们可以选择头孢他啶/阿维巴坦或者是美罗培兰/韦博巴坦。如果是 KPC酶的，那同样的是这样一些选择方案，但如果是金属酶的，我们要在头孢他啶阿维巴坦的基础上联合一个氨曲南，或者是用头孢德罗这些方案来进行选择。如果是OXA-48酶引起的非尿路感染，可以用头孢他啶阿维巴坦。那如果是多重耐药的一个铜类假单胞菌的感染的话，实际上我们能够选择的方案，对于重症或者是碳青霉烯耐药，但对传统的β-内酰胺酶敏感，感染源控制不佳的，我们建议用敏感的这些新型的β-内酰氨酶的抗生素，包括头孢他啶/阿维巴坦，还有亚胺培南/西司他丁，瑞来巴坦等等。难治性的这些 PA 引起的肾盂肾炎或尿路感染，我们要选择进肾脏排泄的药物，就包括头孢他啶的酶抑制剂和亚胺培南西司他丁的酶抑制剂等等这些药物来进行治疗。如果是产金属酶的，那么可以选择头孢德罗。所以大家会看到说是金属酶的话，这个头孢他啶阿维巴坦和亚胺培南西司他丁/瑞来巴坦都没有一个非常好的治疗效果。

同时2024年的热病，其实整个的推荐和 IDSA 的推荐也有相对比较类似的一个推荐方案。所以目前对于这些抗感染的这些耐药菌高发的这些感染的部位，那么我们怎么去选择这些新型的抗生素来进行它的治疗，实际上我们在用这些抗生素进行治疗的时候，其实跟很多的一些因素有关，比如说这个病人是一个 VAP 的病人是一个腹腔感染的病人，引起了非常严重的包括septic shock 的病人。那么如果患者他是一个 CRPA 感染高风险或是 CRE 既往有定植/感染的病人，我们可以考虑优化方案。如果是CRPA 的感染的话，那么可以选择头孢洛生/他唑巴坦或亚胺培南西司他丁/瑞来巴坦来治疗。如果是 CRE 的一个感染的话，我们如果它不是金属酶的，可以选择头孢他啶/阿维巴坦，如果是金属酶的，我们可能要选择头孢德罗等等这些药物来进行治疗，或者是联用氨曲南的治疗方案。

那我们会看到，根据耐药的机制不一样，其实抗生素它覆盖的这些菌种突变菌株的菌种是不一样的。头孢他啶/阿维巴坦对KPC D179Y变种的酶它是没有很好的覆盖效果的，但是亚胺培南/西司他丁，瑞来巴坦和美罗培南/韦博巴坦都可以覆盖。那么我们红色的基本上它其实就是不能覆盖的这些酶型。同时金属酶的话，我们说的这几种抗生素都是不能覆盖的。

而由于CRPA的耐药机制非常复杂，在于说我们前面谈到的三种机制可能都是一些联合耐药的一些情况，因此，对于抗生素的这些耐药的这些铜绿假单胞菌的分类，其实我们能够看到头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦，对于产金属酶的都是难治性的这些 CRPA 的感染，都是没有覆盖效果的，但是不产碳青霉烯酶，包括这个 APC 酶的就是高表达孔蛋白的表达改变以及外排泵的激活，它都是有非常好的一个治疗效果。那我们同时能够看到，在这个 CRPA 的这个抗菌活性上，头孢他啶/阿维巴坦主要是β-内酰胺酶不能覆盖。而亚胺培南西司他丁这个瑞来巴坦，包括这个β-内酰胺酶和OXA-48酶，它都没有非常好的一个覆盖效果，所以这就是我们谈到很多的耐药菌，我们需要去做这些酶学的检测来去优化它。抗生素选择非常重要的一些基础。

而目前谈到的这些新型的抗生素的使用，我们有一个最大的 PK/PD 的一个就是指导的推荐剂量，比如说头孢他啶/阿维巴坦，我们是建议就是2.5克 q.8h.的持续输出这些方案。那如果说是头孢他啶/亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦，基本上它是1.25的，每六小时持续输注三小时的一个治疗方案来去达到最大的一个 PK/PD 的优化方案。所以在谈到的个体化治疗的新方案，其实我们既要考虑患者的一些因素，包括他的感染部位，包括他的肝肾功能，又要考虑到病原菌的一些特性，它尤其是我们说现在的菌种和产酶学的一些特征，我们前面已经介绍过了。最后，这些抗菌药物是不是能够有效的去规避我们患者的这些器官功能的障碍的一些不良反应，以及我们覆盖这些病原菌的不同的酶学来进行综合治疗。

那今天主要可能跟大家介绍瑞来巴坦的药物，因为它的结构可能跟我们的阿维巴坦是不一样的，它的抑酶的效果会更显著，同时对大多数的这个 KPC 亚型的这个变种，它都有比较好的一个抑菌的效果，包括这个KPC-4型的和 KPC-31酶的不同的突变体，它的抑酶效果，相对来说还是有一定的比例的。这个药物，它对于这个肺炎克雷伯菌敏感性非常高，如果是耐药的 CRKP 的话，它的敏感性，也能即使对碳青霉烯耐药的比例比较高，它也能显著降低对亚胺西瑞的一个耐药的比例。而我们看到的这个就是铜绿假单胞菌的话，亚胺西瑞的它的敏感性，也是能达到97.1%但同时因为这是一个比较低的蛋白结合率的药物，所以在我们使用的时候，对白蛋白的水平的要求可能没有这些，就是蛋白结合率的高的那些药物有那么高的一个需求了，而组织穿透力在就是亚胺西瑞这个药物，我们能够看到它腹腔的穿透力是显著高于头孢他啶/阿维巴坦，在肺泡衬液里面有大概50%以上的，所以针对这个不同的一个穿透率的话，我们会说腹腔感染和肺部感染这个药物会发挥比较好的一个治疗效果。

而在尽管这个患者可能会有一些包括 CRRT 支持,ECMO支持或者是肾脏肾功能亢进的这些病人，那我们用这个亚胺西瑞的药物，用常规的剂量每1.25q.6h.能够仍然实现百分之百的一个 PK/PD 的一个特性。所以基于这个药物的一些特性，也有一些研究去做了，包括真实事件和Ⅲ期临床的研究。这个Ⅲ期临床主要对比的是亚胺西瑞和亚胺培南联合就是多黏菌素的一个治疗方案，主要他们选择了 HAP 和 VAP 的一个第28天的全因死亡率，还有就是，复杂腹腔感染的患者治疗28天的一个临床的应答率就临床体征的改善，以及这个尿路感染的早期随访的微生物学的一些和临床的综合的应答率。

那么次要的研究重点，主要是按这些肾毒性，安全性的人群，那从总体的这个研究结果来看。总体的应答率的话，两组的一个主要的终点亚胺培南和对比联合用药，这一组没有非常显著的差异，当然28天死亡率。我们能够看到他的话，用亚胺西瑞的话，28天死亡率是显著降低的，而28天的临床的应答率是显著改善的。所以在不良反应的这一组，在其他的微生物学的对照的非劣性研究中，它也是一个阳性的，不劣于联合用药的，包括就是亚胺培南联合多黏菌素的这一种。

这个研究数据，其实能够告诉我们非常多的一些临床的一些我们可以选择的优化方案的一些结果。而在2025年美国的这个真实世界的研究应用了这个药物去对于多重耐药的。细菌包括下呼吸道感染等等。这些成人的病人来进行研究发现，主要的是CRPA和 CRKP 的两组人群的感染会发现它的临床的治愈率可以达到70%以上，所以是一个比较好的药物。因此，在现在我们谈到的这个CRO 的感染菌株，它的就是发病的比例，它的感染的比例以及它突变的比例越来越高的这个形势下，我们如何去优化这些抗生素的选择其实非常重要。

当然我们说我们临床用的三剑客仍然有用药的一些地位，但是每个药物的联合应用有它应用的场景，我们要针对不同的场景，不同的这些病原菌的它的耐药的一些基因型来做最优化的选择。而现在我们说可能有一些比较新型的抗生素，包括依拉环素，包括瑞来巴坦针对 CRO 的感染，可以去做一个优化的选择。但是，抗生素它可能有一些天然耐药的一些情况，我们要规避这些天然耐药的菌株来去做最优的选择。基于 PK/PD 的一些治疗方案，从而去有效改善患者的愈后。

谢谢大家！