人民卫生出版社特别请到了首都医科大学附属北京朝阳医院郑悦教授，就“强强联合,传承经典一从‘亚胺培南’到‘亚胺西瑞’耐药菌治疗新局面”这话题展开系列讨论。

今天很高兴能利用一点时间跟大家一起从两个药，一个是经典的碳青霉烯亚胺培南，一个是到的比较新的一个药，叫亚胺西瑞，我们来借这两个药一起来学习一下耐药菌治疗的一个新局面，那我从三个方面进行汇报。

首先，我们复习一下亚胺培南，这个比较经典，使用了比较长时间的这个碳青霉烯类的一个药，是中重度感染院感的经典选择之一。那第二部分的话，我们聚焦一下 CRO 就是耐碳青霉烯的病原微生物，看这一类耐药问题的严峻性。那最后一个部分，也是我们这次课的重点，我们来看一个比较新的药，亚胺西瑞也是碳青霉烯类的，它在这个治疗碳青霉烯类耐药菌方面的话，有一些什么新的作用。

那首先来看第一部分，我们经典传统的碳青霉烯类的抗菌药物，其实碳青霉烯类抗菌药物上市，大概有40多年，在全球都得到一个广泛的应用，我们国内也是如此。大家肯定在临床的院内的重度感染里面都使用过碳青霉烯。那最早上市的碳青霉烯投入临床使用就是亚胺培南，最早是在欧洲、德国上市的是上世纪1985年。两年以后，就在美国也获得了 FDA 的批准。在国内是在90年代1994年，在中国上市。那除了亚胺培南以外，还有我们比较熟悉的美罗培南，比亚胺培南要晚，在美国的话，是96年在美国上市的。还有我们用在一部分 CAP 社区获得性肺炎里面有推荐的厄他培南，也在我们国内的后面也有上市碳青霉烯类，是在近40年来陆续上市。

那我们还说回到这个亚胺培南刚才说了上世纪90年代，所以在中国的话，已经使用了有30多年了，从感染灶来说的话，可以用在下呼吸道的感染，腹腔的感染、泌尿生殖道的感染和菌血症等等。它的这个优势，大家都比较熟悉了，主要就是抗菌谱广，它是一个广谱的抗生素。在很多的临床的情景之下，指南都会有所推荐，它的抗菌谱广，主要是能覆盖多种的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌的抗菌治疗。虽然它对球菌也有部分的活性，主要是这个链球菌还有MSSA 甲氧西林敏感的金葡，但是它对那个屎肠球和对MSSA这类的球菌是没有效果的。其他的像需氧革兰氏阴性菌列出来的，它有这个活性的，一个是肠杆菌的，比如说大肠埃希菌、肺克、阴沟肠。发酵菌里面，包括铜绿和鲍曼，但是后面咱们也会提到，就是都知道鲍曼的这个耐药率是比较高的，所以这里面的话，画了一个加减号就是不确定，厌氧菌的话，它的活性也是不错的，所以我们在使用碳青霉烯类、亚胺培南西司他丁这个药的时候，一般不需要再合并专门的抗厌氧菌的治疗。

这是它的抗菌谱，那是我们国内的耐药菌的监测，每年都有，这个是最新的24年的全年的细菌耐药的监测结果。左边的话是肠杆菌科的大肠埃希菌可以看到对不同抗菌药物的敏感性，其中对这个碳青霉烯类的，包括亚胺培南、美罗培南，这个敏感度，能到这个98、97.7还是不错的。但是对一般的三代头孢像头孢曲松的话，它敏感率就不到50%，还有肠杆菌科的比较常见的克雷伯菌属。要比这个大肠埃希对碳青霉烯的敏感率要差一些，亚胺培南和美罗培南都是接近80%左右78.7%和77.9%。所以都是一个高敏感性的，这个是一项体外的研究，不是临床的，是体外的研究。主要是看亚胺培南对肺炎克雷伯和铜绿假单胞这个肠杆菌的肺克和肺发酵菌里面的铜绿跟其他的不同的头孢类的这个抗生素的比较。像头孢他啶的这些的头孢哌酮的这些比较。左边的话可以看到对肺克来说的话，亚胺培南在24小时之内，有一个很完全的杀菌的作用。

那右边的话，也是这个体外的研究，那它是看对铜绿的这个杀菌活性，其中的话，这个亚胺培南是四倍的MIC，这个亚胺培南的浓度是起效的是最快的。这个四倍 MIC 稍微解释一下 ，MIC 是一个最小的抑菌浓度。那这个病原微生物，MIC 值越低，它最小的抑菌浓度越低，就说明抗生素的这个效果越好，因为它判断敏感的话，会有一个折点，这个折点，也是用 MIC 这个来报就是看你这个折点的浓度跟你 MIC 的比值，那这个倍数越高，它的这个效果越好，因为 MIC 如果太高了的话，即便它到报敏感，我们在这个体内可能不太容易达到有效的这个抑菌的浓度，或者说这个效果的话，没有这个 MIC低的这个效果好。这是杀菌的作用，那除了这个杀菌的这个作用持续的时间比较长，比较快以外的话，咱们知道革兰氏阴性细菌的话，还会产生这个内毒素，而内毒素对激发体内的炎症反应炎症风暴也起到了很重要的作用，所以我们在杀菌抗感染治疗的同时，我们希望不让这个细菌释放内毒素太多，所以也会减少它的炎症的这个水平改善愈后，这个是把亚胺培南西司他丁和这个哌拉西林他唑巴坦来进行比较。

在用于脓毒症患者的治疗，比较就是刚才说的两组患者治疗以后的一个内毒素水平的比较。这个例数的话，不是很多，一共30例每组各15例。可以看到亚胺培南西司他丁组，内毒素治疗后的水平要显著的低于哌拉西林他唑巴坦组，所以两组患者的死亡率也是亚胺培南西司他丁组更低，因为革兰氏阴性菌刚才说了它的内毒素的水平，是跟它的病死率是相关的，所以在杀菌的同时，不希望革兰氏阴性菌释放内毒素，这个也是我们在治疗过程中的一个重要的考量点。

所以小结一下第一部分，因为是复习一个老药，就是比较熟悉了，亚胺培南的这个碳青霉烯类的这个抗生素的抗菌谱是很广的。主要是需氧厌氧的革兰氏阴性菌的抗菌治疗，那它对常见的肠杆菌科的细菌的敏感性比较高，比如说像大肠埃希，还有肺克的例子。它对肺克和肺发酵菌铜绿杀菌的效果也是比较显著的，这是它的抗菌的活性，那从这个内毒素释放的角度来说，亚胺培南诱导细菌内毒素释放的比较少，所以可以显著的改善患者的预后。这个亚胺培南在临床上的话是用于院内的一个重度感染的治疗，这是我们第一部分的一个简单的复习。

第二部分的话，我们来看看 CRO 的问题就是碳青霉烯病原微生物的比较严重的一个问题，其实也是在临床上很困扰这个临床医生的一个问题，也是威胁着这种重症患者的生命的一个很显著的问题，因为比如说我们患者有脓毒症，有这种脓毒性休克，所以我们在没有获得病原微生物的情况下，进行经验性的抗微生物的一个治疗，要求使用抗菌药的时间越快越好。希望理想状态是一小时之内就把抗生素使上，而且是用合适的抗生素。

但是这个问题就来了，什么叫合适的抗生素，肯定是得对你的病原微生物是有效的，那一般像比较重的感染，像脓毒症或者是脓毒性休克，很多的话，指南一般推荐我们一线的用药经验性的都用碳青霉烯类这种比较强的抗生素重症感染，但是不一定就是一个合理的，或者说是适合的。为什么，就是因为我们 CRO 的问题，临床上很多患者，已经发生了耐药菌耐碳青霉烯类的这种微生物的感染，所以即便你用了碳青霉烯类的话，它可能是耐药的，也不能在最早的很快的时间内及时的最终给予合理的抗生素的治疗。

所以这一部分也是临床上很困扰的一个问题，所以我们就第二部分聚焦一下碳青霉烯耐药的这个患者，还是拿我们CHINET全国耐药菌24年的这个监测结果来看，左边是肠杆菌细菌常见的两种碳青霉烯类经典的亚胺培南和美罗培南的耐药的一个变迁，这个字比较小看左边的纵坐标的话，最多是12%最早的话是从05年，一直到24年差不多这20年间的跨度。所以可以看到敏感率虽然还是比较高的，尤其是这个肠杆菌的话，最高的耐药的12%或者10%左右，敏感率接近了90%，但是可以看到它还是从这个近十年或者近8、9年的这个时间有一个上升的趋势。再来看这个肺发酵菌里的铜绿假单胞，那它的这个20年的耐药的变迁，倒是没有一个明显的上升的趋势。它总体的耐药率要比肠杆菌的要高，维持在现在也是差不多20%左右，敏感的话是80%左右。在最早的时候，20年前，耐药的更多，敏感率更低，这个是我们 CRO 的这个临床的目前的一个情况的一个流调。所以就是 CRO 的这个感染刚才说了很困扰很头疼，那他的选择是有限的，那我们希望的这种需求，临床的这种病人治疗需求，首先对这个 CRO 的病原微生物需要有效，而且能减少诱导耐药，也不像用两天快又耐药了，而且我们很多抗生素不能光考虑体外的这个药敏的结果还要看这个感染灶，我们一说感染不是先看病原微生物，先是要问感染灶在哪，因为你感染部位的抗生素的浓度，如果他不能达标，那你即便体外敏感它临床的抗菌的效果也不好，所以需要更高的组织的渗透率，需要一个比较高的病原，这个病灶的抗生素的浓度还需要快速的起效，还希望这个副作用少，肝肾的毒性小，这个是理想的状态。

那为什么会有 CRO？有多种的耐药机制共同的作用的结果，但是其中的话，产酶碳青霉烯酶在里面的话也占了很重要的作用。碳青霉烯酶按照 Ambler的这个分类的方法，它这个表型的这个检测，能分成 ABD 类的碳青霉烯酶，然后基因的检测，包括我们常见的像 KPC，还有NDM 还有OXA这个相应的这个酶的基因型。那从表现上来看，B 类它是类金属的是金属类，是金属的β内酰胺。那这类的金属酶，对我们现在临床上的β内酰胺酶抑制剂的阿维巴坦是部分敏感，然后有一部分的金属酶是对氨曲南是敏感的，所以我们有的时候在临床上不光是培养出了我们的耐碳青霉烯类的病原微生物，还要求我们的微生物室做一个酶型的鉴定，看看它到底是产哪类酶，还有可能会有混合的，那这个A类和 D 类的都是丝氨酸酶，对头孢他啶阿维巴坦都是敏感的。这个 D 类是以这个OXA-48型的这个碳青霉烯为主，所以基本上，我们可以从这个分型里面看传统的对CRO有效的药物，一般也都是多用于连用有效的药物，包括有替加环素、多黏菌素，还有头孢他啶阿维巴坦主要是对 KPC酶，还有一部分的OXA-48型的这个碳青霉烯是有效的。那如果是金属酶的话，可能是有一部分的话对氨曲南的敏感，所以经常的话，有的时候我们会根据酶型的话，再联合选择这个用药。

我们先说的碳青霉烯酶，咱们说的耐碳青霉烯的这个肺克里面，从这个 KPC 酶里面它的这个突变亚型，突变的亚型也是一个爆发式的一个增长。而我们国内的话，这个问题也很严峻，我们国内的这个突变亚型数的话，出现了59种，这个仅次于美国，在世界上排在这个第二位，所以很多虽然是产 KPC 酶肺克里面的碳青霉烯酶KPC酶的突变在我们国内的话也是很严重的情况。

耐碳青霉烯耐药的肺克，它最主要的耐药机制，就是刚才咱们说到的产 KPC酶为主，因为这个咱们刚刚说了它不同的这个 Ambler分型有 ABD，按照基因型也有包括有 KPC，这属于A型的，还有这个NDM、OXA这属于 D 型的，这些都有。在 CRKP里面的话，最主要的还是产这个 KPC 酶。所以可以看到，在这个 CRKP 里面的酶型占比，就比如说我培养出来了一个CRKP 就是碳青霉烯耐药的肺克，那我即便不做酶型的分析，根据这个流行病学酶型的分布的话，有这个85%很大的比例都是 KPC酶，其中KPC-2更是主要的。刚才咱们说了这个 KPC 酶的这个突变亚型，在国内是很严峻的很突出的这么一个问题，那它的这个突变亚型一般都是基于这个KPC-2和 KPC-3的突变，那其中这个KPC-2的话，能占到了70%左右，KPC-3的话占到28%左右，不同的这个突变，它相应的对这个不同的抗菌药物的耐药的情况也不一样。可以看到这里面列举了我们后面要讲到的亚胺培南，但是加入了瑞来巴坦。还有临床也已经使用了一段时间的头孢他啶阿维巴坦，举这两种抗菌药物的这个例子来看，它的这个敏感性是不一样的，这个因为它产的不同的这个突变的这个亚型。所以可以看到的话，有的对头孢他啶阿维巴坦就变成耐药了，但是对亚胺培南瑞来巴坦还是敏感的，所以这个是不一样的基于这个KPC-2和KPC-3。刚才咱们讲的是这个碳青霉烯酶，耐药机制不光碳青霉烯酶，比如说像铜绿假单胞的耐药机制就很复杂，除了说这个产酶以外的话，它还有很主要的话就是一个外膜通透性的问题，细菌外膜通透性改变的问题，它主要的话是通过OprD的这个结构的一个修饰，或者是这种表达的减少，让这个细菌外膜的通透性产生一个变化，让它的通透性降低或者不通透，这样的话，它就是抗生素的话不能起到作用，所以它对这个氨基糖苷类、β-内酰胺类和喹诺酮类就能产生耐药，这是很主要的通过外膜通透性这个OprD结构改变的一个很重要的一个耐药机制。除此以外，还有一个外排泵的耐药机制，就是它把进入细菌体内的抗生素再给它外排出去。它的这个外排泵的这种过表达，一般是和头孢他啶阿维巴坦，它的耐药性是相关的。那同时的话，它也可以产生酶，它主要的产生的β-内酰胺酶是这个AmpC酶也会诱导这个耐药。然后这个耐药基因突变了以后，还可以进行一个水平传播，所以就很快使用一段时间的话就耐药，它的这个耐药机制的话还是多种多样的，所以这个 CRPA，碳青霉烯耐药的这个问题还是比较严峻的。刚才说了耐药机制以OprD缺失为主，这个占到的比例85%，还有这个AmpC产酶的问题还有外排泵过表达的这些问题，这些综合起来造成了一个铜绿假单胞对碳青霉烯的一个耐药。

那第二部分的话我们也介绍完了，第二部分的话我们知道了，因为这个 CRO 使我们临床上的手里的这个碳青霉烯的王牌受到了挑战，尤其是在重症感染这种患者，急需在病原微生物药敏结果出来之前，需要得到一个有效的抗生素治疗的情况，如果是出现了 CRO 就大大增加了患者的病死率，所以这个问题是比较严峻的。那当前虽然说有多药治疗的这个方案，但是还不能满足所有的临床的需求，所以治疗上急需有一些突破性的抗生素抗菌药的一些进展、改善。那临床上，这个无论是耐碳青霉烯的肺克还是铜绿，都是存在相当的比例，那它的这个治疗选择的话，是有效的。我们也介绍了一下耐药的机制,耐碳青霉烯的肺克主要是产KPC 酶，它的这个基因突变的亚型，我们国内也是激增的。相应的话，不同抗菌药物耐药也不同，铜绿的耐药机制就更复杂了。它主要是膜通透性的改变，还有外排泵，还有产酶的这个问题。

那最后一部分的话，我们就介绍一个在国内上市时间也不长，一个比较新的药叫亚胺西瑞。看看它的话，会有一些给我们治疗 CRO 会带来一些什么新的这些改变。那这个亚胺西瑞这个基础的话，还是碳青霉烯是它的一个治疗的基石，就是亚胺培南和西司他丁,这个的话，咱们都知道，刚才介绍了亚胺培南是最早获批的碳青霉烯类，那西司他丁一般都是跟亚胺培南之前是一起用的，那它的主要是一个肾肽酶的抑制剂。那它的作用的话，就是能减少亚胺培南的代谢，这样的话就是把它俩放在一起，能增加这个亚胺培南的浓度。所以我们临床上已经上市，都是亚胺培南加上西司他丁。但是要注意西司他丁，会有一些副作用包括肾功能不全，病人要注意一个减量的问题。

那我们现在介绍的这个亚胺西瑞这个药，是在这个基础上，增加了一个酶的抑制剂，β-内酰胺酶抑制剂，这个β-内酰胺抑制剂是瑞来巴坦，它是一个新型的β-内酰胺抑制剂，因为头孢他啶阿维巴坦已经上市一段时间了，它是在这个阿维巴坦的结构上升级了，后面会详细的说升级了就在这个耐药性方面减少了这个耐药。能抑制的这个A类 、C类、D 类，这些碳青霉烯酶在内的这几类的这个β-内酰胺酶。那这个获批，用于也是革兰氏阴性菌引起来的这个重症的这个感染灶感染部位主要是肺炎，泌尿系感染和这个腹腔感染，所以感染灶还是比较广泛的，所以因为这个主要跟老药的对比是增加了瑞来巴坦，所以我们重点介绍一下瑞来巴坦。

先从这个临床的这个数据来看，这个瑞来巴坦，它对KPC 阳性的肠杆菌，还有包括肺发酵菌，铜绿假单胞。它对单药，它对之前的亚胺培南不敏感的。加入了这个瑞来巴坦以后，就可以使这个不敏感的细菌恢复对亚胺培南的这个敏感，可以看到，这个能从3.7%的敏感到96.3%，从这个完全耐药，能到85%，这个就是只增加了瑞来巴坦就可以恢复对原来亚胺培南耐药的肠杆菌和铜绿假单胞的敏感性。那还有一些的话，是本来敏感，咱们刚才说了我们虽然药敏报敏感了。但我们还要关注一个 MIC ，这个 MIC 是最小抑菌浓度，它是越低越好，瑞来巴坦对肠杆菌，敏感的肠杆菌的这个细菌，对亚胺培南敏感的产这个 AMPC 酶的这个肠杆菌虽然是敏感，但是加入了瑞来巴坦以后，它可以使它的这个 MIC 的这个众数，众数是最多的这些数,从这个0.5%降至了0.25%，这样的话就可以增加这个药物的疗效，就是不敏感的可以变敏感，以前敏感的可以变得更敏感，可以大概这么去理解哈。

这是它在这个临床上这个表现，那原因是什么，为什么是这样的话？那它还是从这个化学结构来看，我们还是跟这个已经上市一段时间的这个阿维巴坦进行这个比较。首先的话，它是用这个哌啶取代基就是一个改变，跟这个瑞来巴坦跟阿维巴坦区别，它是取代了用的哌啶取代基，这是一个它的改变。因为咱们刚才说了，它是在那个 KPC-2和这个瑞来巴坦，它这个细菌和这个酶抑制剂形成的复合体里面。那它的活性成分，相比阿维巴坦，它离这个复合体更远，它就不容易被去乙酰化，所以它离得远就是更稳定。抑酶的作用不会容易被去乙酰化，它的抑酶作用就更稳定。其次的话，它不容易受到这个基因突变，咱们刚才主要讲了KPC-2/KPC-3的这两种的基因突变，它不会受到它的影响。

那第三个来说的话，就咱们刚才说了它的这个，跟阿维巴坦不一样，它是一个侧链上是一个哌啶的取代基，那这个哌啶取代基它是带正电荷，就是细菌的话一般带负电荷，异性相吸所以的话结合的比较紧密，就不容易从这个细胞外排出去不容易去流出来，是靠它这个哌啶取代基的一个正电荷的这么一个作用，所以在这几方面的作用下它不容易受到这个基因突变的影响，所以就不容易受到β-内酰胺酶的影响，也不容易受到这个外排泵和膜通透性的影响，所以它的话是三重的减少耐药的机制。这个亚胺西瑞这个药加入了亚胺培南和这个瑞来巴坦以后，从它的耐药性上来说的话，它可以覆盖了这个KPC-2/KPC-3的这个突变的这个亚型，依然保持这个抗菌的活性。然后的话，在很多的含有这个突变亚型的大肠埃希或者这个肺炎克雷伯里面的话，它 MIC 值还是低的，就是保持了它的抗菌的活性，所以还是同样基于这个 KPC-2/KPC-3的这个突变，可以看到这个亚胺西瑞都是始终保持着一个很不错的敏感性，对这种产酶的这种基因突变，那刚才说了，这个是它耐药少的一个机制。那第二个机制就是它的这个侧链上的这个带有正电荷，可以限制它的外排跟细菌的这个负电荷的话进行一个互相吸引的一个作用，这个在铜绿里面的话更突出，因为铜绿的话，耐药的话，外排是一个重要的机制。比如说阿维巴坦，它就没有正电荷的哌啶取代基，所以就容易通过外排泵耐药。但是瑞来巴坦，就在它这个化学设计上，就避免了这个问题就不受外排泵的影响。那还有这个膜通透性改变的耐药的机制，同样它对铜绿假单胞里面的 OprD 这种突变的类型，使这个比如说亚胺培南就是它的这个 MIC 值就发生了这个改变就变成了这个耐药，但是它引进来这个瑞来巴坦以后的话，它还依然对这种孔蛋白突变，这个膜通透性改变的话，依然保持一个比较低的MIC，就是保持着它的敏感性。

同样是肺克，就是产 KPC 的肺克，它也有这种孔蛋白的突变，那它比较一个是头孢他啶阿维巴坦，一个是美罗培南加上这个韦博巴坦，还有我们今天讲的这个亚胺西瑞，比较这三种的话，在这个孔蛋白突变里面的这个产KPC肺克，这些菌株里面的影响，可以看到最右边的亚胺西瑞，它的这个 MIC 值还是低的，还是保持的它的敏感性的。

小结一下，这个亚胺西瑞。就是它引进了β-内酰胺酶这个抑制剂瑞来巴坦以后，它可以覆盖多个常见的耐药机制，主要的话，包括了这个产酶还有外排泵，还有这个膜通透性的改变，孔蛋白的缺失在这三个方面都有一个比较好的作用，而头孢他啶阿维巴坦，它对外排泵没有活性的话就会差一些，所以就有耐药的问题，是从它的机理上来说的。

那这个是RESTORE-IMI1研究，它是一个多中心随机双盲的一个临床药物的一个Ⅲ期试验，它主要的话就是比较亚胺西瑞和这个多黏加上亚胺培南西司他丁，所以这个一组是亚胺西瑞一组是多黏加上这个亚胺培南西司他丁，它比较耐药的情况，可以看到从两组比较的话，这个RESTORE-IMI1研究里面的话，在治疗期间，没有发现这个亚胺西瑞耐药的病例。那在这个RESTORE-IMI2的研究里面的话，它的耐药的发生变化也是比较少的，RESTORE-IMI2跟刚才RESTORE-IMI1不一样，那个是跟多黏加上那个亚胺培南西司他丁联用，RESTORE-IMI2是跟哌拉西林他唑巴坦进行比较，那可以看到哌拉西林他唑巴坦的那个耐药相对来说比较高，然后这个出现耐药患者的比率也比较高，而这个亚胺西瑞的话，耐药发生率相对来说是比较低的。

那这个是对肠杆菌和假单胞菌的自发耐药率的一个比较。这是欧洲的药品管理局对亚胺西瑞的一个评估报告，它是主要看的对肠杆菌和假单胞的一个自发耐药率的这个比较，肠杆菌的话，包括大肠埃希和肺克，还包括的话肺发酵菌的铜绿。所以可以看到的话，它的这种突变的数量的话，和这个突变的频率来说还是相对少的，所以它自发的耐药率的话相对来说比较低。刚才说了，我们除了说敏感性以外，耐药性耐药率以外，我们还注意组织浓度也是抗感染有效的一个很重要的，我们可以看到亚胺培南加上瑞来巴坦，它在这个腹腔里面的这个渗透率是很高的，明显的要高于头孢他啶阿维巴坦，包括它说明书上的这几种。这个病人病灶，包括肺，包括腹腔，包括这个泌尿系，它的相对组织浓度的话都是比较高的，这个也是抗感染有效的一个很重要的环节。还有体外研究的话，看它的这个时间还是很快的，就是一倍的 MIC 的这个亚胺西瑞，它对这个 CRKP 碳青霉烯的肺克，八小时内就可杀灭99.9%。持续的时间可以达到这个24小时，所以这个杀菌的起效的时间和持续的时间的话，还是比较满意的。

还回到咱们刚才说的那个临床Ⅲ期的研究，RESTORE-IMI1的研究，我们关注它总体的表现，对亚胺培南不敏感病原体的感染里面的话，它跟多黏加上这个亚胺培南比较起来，总体应答率是相当的，但是它的28天全因死亡率是明显低于这个多黏菌素加上亚胺培南西司他丁组的，而且它28天的临床应答率也是明显高于对照组的。那从它的抗菌谱来说的话，刚才已经说了它可以覆盖不同感染的类型的这种常见的致病菌，主要就是需氧和厌氧的这种革兰氏阴性的杆菌，还有一部分的这个革兰氏阳性的球菌。那我们除了这个正性作用，还关注这个不良反应，那同样在这个三期研究RESTORE-IMI1的这个研究里面可以看到跟对照组相比来说的话，它的药物相关不良事件发生率是低的，肾毒性的这个发生率也是低的，就是跟多黏菌素加上亚胺培南组相比还是比较安全的，那跟哌拉西林他唑巴坦相比，它就是用治疗的话不良反应的发生率和严重的药物相关不良反应发生率或者是因为严重不良反应停药的两者的话是相当，因为哌拉西林他唑巴坦相对来说肾毒性稍微小一些，但是亚胺西瑞跟它的不良反应的话是比较相当的，所以基于它的这些正性的作用和不良反应的话，因为这个时间还比较短，所以这个指南也是在不断地更新。

目前的话，有一些指南的话是推荐一线用于这个 CRE 的感染。主要有IDSA 2024年的一个推荐，那它推荐的是这个 CRE引起来的泌尿系的这个感染，还有跟这个铜绿这个相关的难治耐药铜绿假单胞菌感染的泌尿系感染。所以可以看到主要的推荐的这个亚胺西瑞是用于一线的，是泌尿系的感染，因为跟它这个组织浓度高是相关的。那还有其他的一些指南的这推荐的，比如说用于造血肝移植期间的 CRE 的这个感染包括国内的肠杆菌或者是铜绿的一些相关的一些专家共识，里面的话也有这种推荐，主要是对腹腔感染泌尿系感染和呼吸道感染的话也有一些推荐，标准的用法用量来说的话是这个1.25g，每六小时一次，所以它看的比较频率还是比较的多的，所以它也是一个时间依赖性的抗生素需要你在这个 MIC 以上的时间，一天当中的比例越多越好，所以的话它是要一天四次给药，每次是一支，静脉输注的时间是越长越好，起码输注是30分钟，那对肾功能不全的话需要减量。相应的话会有一个推荐用药的减少。

那我们小结一下。第三部分的话，主要讲的是这个亚胺西瑞，它是在亚胺培南西司他丁的基础上，加上了瑞来巴坦这个新型的β-内酰胺酶抑制剂，β-内酰胺酶抑制剂瑞来巴坦它主要就是通过三重的机制，一个是不改变β-内酰胺酶的这个突变的影响，还有外排泵过表达的影响，还有膜通道孔蛋白的影响。通过三重机制在阿维巴坦的这个基础上进行了优化，所以它可以恢复加强亚胺培南这个药物抗菌活性，减少耐药，而且它自发耐药的话也比较的低，组织浓度尤其是泌尿系的浓度是比较高的。能快速起效，持续时间比较长，抗菌谱广，安全性也是可以的，所以有一些指南已经开始推荐用于 CRO 的一线的治疗。

那整体小结一下，今天这个讲的内容，这三方面，一个就是传统的亚胺培南就是抗菌谱广，用于这种重度感染的一个治疗，但是 CRO 的这个问题，在临床还很严峻。今天的话主要来学习了一下瑞来巴坦这个新型的β-内酰胺酶抑制剂引入了这个亚胺西瑞的这个复方的制剂，可能在今后 CRO 的抗感染中的话，还起到一个重要的作用。

好，谢谢大家！