8岁男童，以“反复左大腿疼痛5年，再发1天”为主诉入院，最终诊断为一种较罕见的代谢性骨病——低磷酸酶血症。低磷酸酶血症的诊断标准是什么？诊断低碱性磷酸酶血症时需注意与哪些疾病相鉴别？

一、病情摘要

1.基本情况

男性患者，8岁，以“反复左大腿疼痛5年，再发1天”为主诉，于2015年12月入院。5年前，患儿跌倒后感左大腿疼痛，于当地医院诊断为左股骨干骨折，行左股骨干骨折内固定术。入院前1天，患儿从自行车上跌落后，左大腿疼痛、活动受限，于当地县级医院行左股骨X线检查，显示左侧股骨中段骨折，遂来我院骨科进一步诊治。

2.既往

患儿为33周早产儿，母乳及奶粉喂养；出生11个月后才出牙，牙齿正常出齐后逐渐脱落；19个月学会走路；智力、听力正常；每年按时接受计划免疫。父母身体健康，无骨折史，外公、外婆为近亲结婚（姑表亲）。

3.入院查体

体温36.5℃，脉搏130次/分，呼吸21次/分，血压136/99mmHg。神志清楚，被动体位，前额稍突出，牙齿多数脱落。脊柱生理弯曲存在，无侧弯畸形。左大腿外侧中下段可见一纵行长约5cm陈旧性手术瘢痕，左大腿中下段稍肿胀，触痛明显，可触及骨擦感。会阴部及双下肢感觉无减退，四肢肌张力正常，双侧膝、踝反射正常。

4.入院前检查

血25-羟维生素D、甲状旁腺激素（PTH）和肝肾功能均正常，骨钙素N端中分子88.97ng/ml［男性正常参考值：24～70ng/ml（18～29岁），14～46ng/ml（30～70岁）］。多次查血碱性磷酸酶（ALP）36～58U/L（<10岁者正常参考值：75～344U/L），血钙2.48～2.73mmol/L（正常参考值：2.08～2.60mmol/L），血磷1.18～2.14mmol/L（正常参考值：0.80～1.48mmol/L），β胶原特殊序列1824～2120ng/L［男性正常参考值：<584ng/L（30～50岁），<704ng/L（50～70岁）］。红细胞沉降率及血常规均正常。双侧股骨正、侧位X线片：双侧股骨端肥大，骨干弯曲，骨质疏松，骨质密度不均匀，左骨干皮质欠完整。骨密度（L1～L4）0.314g/m2（此年龄无参考数据），非组织特异性碱性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNAP）基因测序示纯合突变，诊断低磷酸酶血症。

5.初步诊断

低碱性磷酸酶血症。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为儿童，出牙迟，乳牙过早脱落。

2.主要症状和体征

左股骨骨折；反复左大腿疼痛5年；查体见前额稍突出，牙齿多数脱落。

3.实验室检查

血碱性磷酸酶水平降低，血钙正常或轻度升高，血磷水平正常或轻度升高，25-羟维生素D、PTH均正常。

4.影像学检查

骨骼X线检查提示严重骨钙化不足，骨密度降低。

【鉴别诊断思路】

低磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种较罕见的代谢性骨病，不为广大临床医师所熟悉，且患儿可能就诊于骨科、儿科、内分泌代谢科、急诊科等，故容易造成漏诊和误诊。

低磷酸酶血症诊断标准是什么？

目前国际上没有低磷酸酶血症的统一诊断标准，诊断主要依赖于临床表现、血清碱性磷酸酶降低、TNAP基因突变（确诊的必要条件）以及影像学特征。除假性低磷酸酶血症外，所有类型低磷酸酶血症均表现为血清碱性磷酸酶活性降低。对于血清碱性磷酸酶活性降低患者，需除外早期妊娠、使用双膦酸盐或其他抗骨吸收药物、患甲状腺功能减退或贫血等情况，方可诊断低磷酸酶血症。血清吡哆醛-5-磷酸及尿中磷酸氨基乙醇浓度升高有助于该病诊断（因条件限制，本病例未做这两个项目检查）。年龄和临床分型不同，低磷酸酶血症患者影像学表现不同。儿童型可表现为佝偻病改变，如干骺端杯口样改变，下肢弯曲，干骺端增宽、凹陷、见放射线透亮区及临时钙化带变薄或消失。本患儿出牙迟，乳牙过早脱落，前额稍突出；实验室检查示血碱性磷酸酶水平降低，血钙正常或轻度升高，血磷水平升高，25-羟维生素D、PTH均正常；影像学检查示提示严重骨钙化不足；结合TNAP基因检测，低碱性磷酸酶血症诊断成立。

诊断低碱性磷酸酶血症时需注意与哪些疾病相鉴别？

（1）营养不良性佝偻病：可表现为肢体弯曲畸形，X线检查可见骨钙化不良，易与低磷酸酶血症混淆。但营养不良性佝偻病有血钙偏低、尿钙低、血ALP增加等，可与低碱性磷酸酶血症相鉴别。

（2）成骨不全：有颅骨钙化不良、身材矮小、短肢、蓝色巩膜及血ALP水平升高等表现。特别是后两项特征，可与低碱性磷酸酶血症相鉴别。

【诊治措施】

1.入院后相关检查

（1）一般检查：血碱性磷酸酶39U/L，血钙2.56mmol/L（2.1～2.7mmol/L），血磷2.08mmol/L，肝、肾功能正常。心电图显示窦性心动过速。

（2）影像学检查：X线胸片未见明显异常。股骨正位X线片可见左侧股骨中段骨折，局部明显成角畸形，左侧股骨骨质疏松。股骨CT可见：①骶骨、双侧髂骨、双侧股骨头、双侧股骨颈、双侧股骨中下段及左胫骨、左腓骨上段普遍性骨质疏松并多囊状骨质膨胀性改变；②左侧股骨干中段骨折（图1）。

图1 股骨CT表现

2.入院后相关治疗

排除手术禁忌证后行左股骨骨折切开复位钢板内固定术。

3.最后诊断

左股骨骨折，低碱性磷酸酶血症。

【临床转归】

经过镇痛及手术对症处理后，患儿左大腿疼痛明显缓解并可以正常行走。

【临床难点】

低碱性磷酸酶血症呈部分自限性，甚至可以自愈。目前尚无治愈低磷酸酶血症的方法。对于病重患儿，应采取综合性治疗。低磷酸酶血症患者不宜使用维生素D和双膦酸盐。有研究提示，非甾体类抗炎药可以缓解疼痛，降低血前列腺素水平，减轻该病引起的炎症反应。Doshi等对1例低磷酸酶血症患者使用特立帕肽，8周后患者骨痛明显缓解，16个月后双侧股骨骨折愈合。Schalin-Jantti等对2例成年低磷酸酶血症患者分别给予重组人甲状旁腺激素治疗7个月和18个月，两人血碱性磷酸酶水平分别升高6.8倍和2.7倍，且骨痛均缓解、骨折愈合。这些结果提示，重组人甲状旁腺激素可以对低磷酸酶血症有一定效果，但目前尚缺乏大样本的长期观察研究评价其有效性及安全性。ENB-0040是一种靶向作用于骨骼的重组人组织非特异性碱性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）。在一项严重型低磷酸酶症研究中，11例患者应用ENB-0040后，肺功能明显改善，血焦磷酸盐和吡哆醛-5-磷酸水平降至正常，无低血钙及异位钙化等不良反应。Asfotase alfa是第一种针对低磷酸酯酶症病因的治疗药物，2015年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于该病治疗，但目前我国尚未批准该药用于临床。

三、点睛析评

低磷酸酶血症是一种罕见的以骨和/或牙齿钙化障碍，伴血清碱性磷酸酶活性降低为特征的遗传性疾病。该病于1935年首次由Chown描述，并于1948年由加拿大儿科医师Rathbun命名，又称Rathbun综合征。该病临床表现异质性大，容易导致漏诊、误诊，进行分子遗传学检测不仅有利于早期诊断，而且可对患者家庭进行遗传咨询并对产前诊断提供理论依据。关于低磷酸酶血症，目前在发病机制及治疗方面已经取得很大进步，但仍有很多问题尚待解决。