妊娠期疟疾预防的基石，磺胺多辛-乙胺嘧啶妊娠期间歇性预防性治疗（IPTp），在接受复方磺胺甲噁唑预防的HIV感染女性中是禁忌的。
 
2024年1月，西班牙、莫桑比克、德国等国学者发表在《Lancet Infect Dis》的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，考察了双氢青蒿素-哌喹IPTp加蓬和莫桑比克HIV孕妇疟疾的安全性和有效性。
 
孕妇易感染疟疾 保护有待加强
 
妊娠期疟疾控制仍然是全球卫生优先事项，因为它会对孕产妇和婴儿的发病率和死亡率产生严重影响，特别是在撒哈拉以南非洲。据估计，在该地区，孕妇中疟疾合并HIV感染的患病率在0.94%～37%（通过快速诊断测试诊断为外周性疟疾），妊娠期合并感染与两种感染的严重程度增加以及HIV母婴传播的频率增加相关。
 
在疟疾稳定传播的地区，世界卫生组织（WHO）建议从妊娠中期开始，在每次产前治疗诊所就诊时使用长效驱虫蚊帐，并使用磺胺多辛-乙胺嘧啶进行IPTp。在细菌感染或疟疾患病率高的环境中，建议每日进行复方磺胺甲噁唑预防，以预防HIV感染孕妇的机会性感染。然而，磺胺多辛-乙胺嘧啶IPTp在进行复方磺胺甲噁唑预防的女性中是禁忌的，因为联合使用两种相关的抗叶酸和磺胺类抗菌药物与不良反应的风险相关。因此，矛盾的是，最易感染疟疾的女性受到的保护最少，因为她们不能接受磺胺多辛-乙胺嘧啶IPTp。
 
双氢青蒿素-哌喹IPTp添加至HIV感染孕妇的复方磺胺甲噁唑预防 是安全策略
 
发表在《Lancet Infect Dis》的本研究，评估了双氢青蒿素-哌喹IPTp能否安全有效地降低接受复方磺胺甲噁唑预防和抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染女性感染疟疾的风险。
 
在这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，在加蓬和莫桑比克的5个地点招募了居住在研究地区的第一次产前治疗诊所就诊的胎龄不超过28周的HIV感染女性。参与者被随机分配（1:1）至在每次预定的产前治疗访视时接受双氢青蒿素-哌喹IPTp+每日复方磺胺甲噁唑（干预组），或在每次预定产前治疗访视时接受安慰剂+每日复方磺胺甲噁唑（对照组）。区组随机化（区组大小为8）集中进行随机化，按国家分层。
 
在设盲研究人员的直接观察下给予IPTp 3日。每日IPTp片剂的数量基于体重并根据WHO制定的治疗指南（双氢青蒿素的目标剂量为4mg/kg/日[范围2～10mg/kg/日]，哌喹的目标剂量为18mg/kg/日[范围16～27mg/kg/日]，每日一次，为期3天）。在入组时，所有参与者每日接受复方磺胺甲噁唑（含有甲氧苄啶800 mg和磺胺甲噁唑160 mg的固定组合药物）。主要研究结局为分娩时通过显微镜检测到的外周寄生虫血症的患病率。
 
改良意向治疗人群纳入具有主要结局数据的所有随机分配的女性。次要结局包括不良事件的频率、妊娠期临床疟疾的发生率和不良妊娠结局的频率。所有研究人员、调查者、结果评估员、数据分析师和参与者都对治疗分配设盲。
 
2019年9月18日～2021年11月26日，纳入666名女性（平均年龄28.5岁[SD 6.4]）并随机分配至干预组（n=332）和对照组（n=334）。干预组294名女性和对照组308名女性在分娩时采集了外周血样本，并纳入了初步分析。干预组1/294人（<1%）和对照组0/308人在分娩时检测到外周寄生虫血症。干预组妊娠期临床疟疾发病率低于对照组（干预组1例vs对照组6例；相对风险[RR]0.12，95% CI 0.03～0.52，p=0.045）。
 
在一项事后分析中，干预组的总体疟疾感染（通过妊娠或分娩期间的任何诊断测试检测到）的复合结局低于对照组（14/311名女性[5%] vs 31/320名女性[10%]；RR 0.48，95% CI 0.27～0.84，p=0.010）。严重不良事件和不良妊娠结局（如流产、死产、早产和先天畸形）的发生频率无组间差异。最常报告的药物相关不良事件为胃肠道疾病（不到4%的参与者报告）和头痛（不到2%的参与者报告），研究组之间无差异。
 
在疟疾传播率较低的情况下，将双氢青蒿素-哌喹IPTp添加至HIV感染孕妇的复方磺胺甲噁唑预防，不能减少分娩时的外周寄生虫血症。然而，这种干预措施是安全的，并且与临床疟疾和总体恶性疟原虫感染的风险降低相关，因此应被视为保护HIV感染孕妇免受疟疾的一种策略。
 
本研究中疟疾患病率低的可能原因
 
在这项针对接受每日复方磺胺甲噁唑预防和不同抗逆转录病毒治疗（ART）方案的非洲HIV感染孕妇的多中心、双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，双氢青蒿素-哌喹IPTp与妊娠或分娩期间疟疾感染的总体风险的事后结局显著降低相关，也与临床疟疾发病率的次要结局显著降低相关。双氢青蒿素-哌喹耐受性良好且安全性良好。然而，妊娠末期母体寄生虫血症的患病率（试验主要终点）无组间差异，这可能是因为在两种研究环境中，由于疟疾感染的患病率较低，缺乏统计效力。
 
考虑到在设计试验时关于疟疾传播的信息，研究期间母体疟疾感染的低患病率是出乎意料的。602名参与者（有可用的血液样本）中仅1人在分娩时通过显微镜测出外周疟疾感染。疟疾发病率低的原因可能是试验中有效的抗疟保护作用，这是由于对复方磺胺甲噁唑预防和使用长效驱虫蚊帐的依从性高于平时。
 
然而，一项类似的安慰剂对照试验评估了另一种抗疟药物甲氟喹作为IPTp在2010年～2013年在同一地区HIV感染女性中的作用，在仅接受复方磺胺甲噁唑预防的组中，疟疾寄生虫血症的患病率要高得多（7.5%）。因此，本研究中疟疾患病率低的原因也可能是两国随着时间的推移疟疾传播减少。莫桑比克的情况可能尤其如此，在过去几年里，该国密集分发长效驱虫蚊帐和杀虫剂残留喷洒方案，加上气候模式的变化和降雨量减少，可能大大减少了疟疾传播。在这种情况下，试验的实际统计效力太低，无法检测研究组之间主要试验终点的真实差异。
 
总之，即使在疟疾传播率较低的地区，接受复方磺胺甲噁唑预防和不同ART方案的HIV感染女性进行双氢青蒿素-哌喹IPTp，也能降低妊娠期间疟疾感染的风险。必须考虑这一策略，优化HIV感染孕妇的疟疾控制，她们受到的保护最少。
 
 
 
（选题审校：应颖秋  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）