仑伐替尼（LEN）是晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗药物。然而，其显示出适中的生存获益。
 
2023年1月，中美学者发表在J Clin Oncol的一项Ⅲ期、随机临床试验（LAUNCH），考察了LEN联合经动脉化疗栓塞（TACE）作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。
 
LEN用于晚期HCC的生存获益有限 有必要联合其他治疗
 
HCC是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。超过70%的HCC患者在晚期被确诊（巴塞罗那临床肝癌分期C期），不符合治愈性治疗的条件，包括切除、移植和消融。然而，靶向全身治疗的发展为晚期HCC患者带来希望。抑制酪氨酸激酶的靶向药物，如索拉非尼和LEN，目前被推荐为晚期HCC的一线治疗方案。
 
2018年LEN被引入，在这之前的十年里，索拉非尼一直是HCC治疗的支柱。在Ⅲ期REFLECT试验中，与索拉非尼相比，根据改良RECIST（mRECIST）标准，接受LEN治疗的晚期HCC患者在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面有显著改善。然而，LEN的疗效并不令人满意，中位总生存期（OS）为13.6个月。
 
LEN在晚期HCC中提供的生存获益有限，因此研究LEN与其他治疗相结合的治疗策略非常重要。肝内肿瘤进展和相关肝衰竭仍是晚期HCC患者靶向治疗后死亡的主要原因。因此，LEN联合靶向肝内肿瘤的局部治疗，如TACE，可能改善晚期HCC患者的结局。TACE可以有效降低肿瘤负担，当肿瘤负担相对较低时，LEN的有效性可能会提高。
 
从作用机制来看，LEN联合TACE可能具有协同抗肿瘤作用。已知TACE通过创造缺血性肿瘤环境来诱导促血管生成因子的上调。LEN是一种多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT，所有这些在TACE后肿瘤复发和转移中都起关键作用。因此，有效的抗血管生成剂，如LEN，可以抑制TACE后的血管生成和肿瘤生长。
 
LAUNCH研究：LEN-TACE是晚期HCC的潜在一线治疗
 
发表在J Clin Oncol的本研究，旨在比较LEN联合TACE（LEN-TACE）与LEN单药治疗晚期HCC患者的临床结局。
 
这是一项多中心、随机、开放标签、平行组、Ⅲ期试验。既往未经治疗的晚期原发性HCC或术后复发的晚期HCC患者，被随机分配（1∶1）至接受LEN+按需TACE组（LEN-TACE）或LEN单药治疗组。LEN在随机分配后3天内开始给药（初始剂量：≥60 kg的患者12 mg每日一次；＜60 kg的患者8 mg每日一次）。TACE在LEN给药后一天启动。主要终点为OS。
 
2019年6月～2021年7月，共338名患者在中国的12个中心接受了随机分配：LEN-TACE组170人，LEN组168人。在中位随访17.0个月后的预设事件驱动中期分析中，LEN-TACE组中位OS显著更长（17.8个月vs 11.5个月；风险比，0.45；P＜0.001）。LEN-TACE组中位PFS为10.6个月，LEN组为6.4个月（风险比，0.43；P＜0.001）。根据改良RECIST，LEN-TACE组患者的ORR较高（54.1% vs 25.0%，P＜0.001）。
 
多变量分析显示，门静脉肿瘤血栓和治疗分配是OS的独立风险因素。
 
在LEN中加入TACE可改善临床结局，是晚期HCC患者的潜在一线治疗。
 
TACE减瘤或可提高LEN疗效
 
据研究者所知，本试验是第一项随机Ⅲ期研究，旨在证明与LEN单药治疗相比，LEN-TACE联合治疗可改善未经全身治疗的晚期HCC患者的OS和PFS。此外，这种生存获益在多个患者亚组中总体一致。研究结果表明，在控制肝内肿瘤和延长患者生存期方面，LEN-TACE联合治疗比仅使用LEN更有效。
 
本研究证明，LEN-TACE组的患者有很好的肿瘤应答，基于mRECIST的ORR为54.1%。这种良好的治疗反应可能部分是由于LEN通过TACE减轻肿瘤负担而提高了疗效。既往研究表明，肝内肿瘤负担会影响晚期HCC患者的生存结局，这表明肝肿瘤的消退会增加患者的生存时间。
 
本研究还为同时使用LEN-TACE控制肝内肿瘤提供了基本原理。值得注意的是，亚组分析发现，与LEN单药治疗相比，在具有显著肿瘤负担的患者中，LEN-TACE治疗与有利的生存结局相关，例如有门静脉癌栓，甲胎蛋白水平≥400 ng/mL，3个或更多肝内肿瘤，主要的肿瘤大小≥5 cm的患者，这一结果支持通过TACE减瘤可能提高LEN疗效的假设。
 
理论上，控制肝内肿瘤负荷有望改善肝功能，并使LEN持续更长时间，从而增加PFS。在这方面，本研究结果表明，LEN-TACE组的中位治疗持续时间（8.2个月）比LEN组（5.1个月）长。总之，该随机对照试验的这一证据表明，TACE减瘤可以提高全身LEN治疗的疗效，并延长晚期HCC患者的治疗时间。
 
高ORR被认为是降低分期和转为手术治疗的最重要预测因素之一。在本研究中，LEN-TACE组有26名患者（15.3%）因分期下降而获得了根治性手术切除，两名患者（1.2%）获得了病理完全缓解。在这方面，LEN-TACE联合治疗可以在常规临床实践中作为有效降低分期或转换治疗的手段。这种策略可以为晚期HCC患者提供更大的机会接受后续的根治性治疗，如手术切除，这可能会继而改善生存结局。
 
总之，这项Ⅲ期研究的结果表明，LEN-TACE是晚期HCC患者一种安全且有效的治疗方案，与LEN单药治疗相比，显著改善了OS、PFS和ORR，毒性或不良事件无临床有意义的增加。
 
 
 
（选题审校：吴紫阳  编辑：丁好奇）