复发/难治性朗格汉斯组织细胞增多症治疗难?这一廉价的方案高度有效
2022-07-29
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罕见的朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH),昔日认为是一种免疫失调疾病,如今专家们却认为其是一种炎性髓系肿瘤。因为罕见,研究较少,治疗方案多来自专家的“拍脑门”,疗效也往往不尽如人意。

 

2022年6月,发表在《Leukemia》的一项前瞻性队列研究发现,对复发/难治性LCH患者,廉价的口服沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松(TCD)高度有效,尤其还能逆转重要器官受累患者的不良结局。

 

LCH并非免疫失调而是肿瘤 各抗肿瘤方案效果不尽如人意

 

LCH是一种罕见的异质性组织细胞性疾病,所有年龄段均可发病。LCH的临床表现和结局差异很大,从孤立的自发性缓解的肺部LCH,到多系统疾病,以及伴有危及生命的器官功能障碍。有大量证据,包括在LCH中发现BRAFV600E突变,表明LCH是由髓系前体中RAF MEK ERK通路的病理性持续激活所驱动。因此,对该病的观点已从免疫失调疾病,转变为炎性髓系肿瘤。

 

由于比较罕见,成人LCH的管理和治疗相关研究甚少。治疗策略主要基于小规模回顾性系列数据、儿科方案的外推和专家意见。根据以往欧洲和研究者所在中心的报道,以长春新碱和泼尼松为主的治疗在成人中的总应答率(ORR)低于儿童,且往往表现出较高的再激活率和更多的不良反应。

 

核苷(酸)类似物可能是复发/难治性LCH的治疗药物,但其与住院时间延长和治疗相关并发症发生率较高相关。一项来自梅奥诊所的回顾性研究表明,BRAF抑制剂维莫非尼对LCH有效。然而,BRAFV600E仅发生在31.5%的成年LCH患者中,停药与再激活风险更高相关。针对成年LCH患者,目前缺乏大型前瞻性系列研究,也没有标准二线治疗。

 

IMiDs,如沙利度胺和来那度胺,可强烈增强免疫应答,广泛用于治疗浆细胞疾病。在一项2期研究中,对于复发/难治性低危LCH患者,沙利度胺单药的有效率为70%,但6例高危患者无应答。IMiDs联合地塞米松已成功治疗高危儿童以及成人LCH患者。环磷酰胺已成为成人LCH联合治疗方案的一部分,如MACOP-B(甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博莱霉素和泼尼松)。

 

前瞻性研究:复发/难治性成人LCH TCD方案应答率高达87.5%

 

发表在《Leukemia》的这项前瞻性单中心、单臂、2期研究,探讨了口服沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松(TCD)方案治疗成人复发/难治性LCH的疗效和安全性。

 

纳入32例复发/难治性LCH患者。给予12个周期的TCD方案(沙利度胺100mg/d,环磷酰胺300mg/m2第1、8、15天,地塞米松40mg第1、8、15、22天,每4周),沙利度胺单独维持治疗12个月。

 

主要终点指标为无事件生存期(EFS)。事件定义为TCD治疗期间或之后进展,或任何原因导致的死亡。

 

中位随访22个月(范围5~24个月),无患者死亡。

 

总体应答率为87.5%,其中完全应答18例(56.3%),部分应答10例(31.3%)。

 

估计24个月的EFS为64.0%。器官受累的高危患者与无器官受累的患者EFS相似(P=0.38)。

 

TCD方案常见的毒性包括1~2级中性粒细胞减少(18.8%)、1~2级便秘(12.5%)、1~2级疲劳(9.4%)和2级周围神经病变(12.5%)。

 

因此,口服沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松对复发/难治性LCH患者是安全有效的方案,特别是有器官受累的高危患者。

 

廉价的TCD能逆转脏器受累患者的预后 发展中国家患者的福音

 

LCH是一种异质性疾病,其临床表现与受累器官类型有关。局部疾病患者通常预后良好,而多系统疾病,特别是累及重要器官(肝、脾和骨髓),一线治疗后不良结局和疾病再激活的风险增加。

 

该项前瞻性研究中,TCD方案对32例成人复发/难治性LCH患者的ORR为87.5%,高于沙利度胺或克拉屈滨单药。该研究队列中的所有患者都接受了至少一线含阿糖胞苷和/或克拉屈滨的传统化疗,表明这种口服TCD方案对这些复发/难治性LCH患者有效。

 

沙利度胺单药用于治疗低危LCH,但对高危儿童LCH无效。在研究者之前开展的研究中,新诊断LCH患者积极化疗后,基线时肝或脾受累患者的EFS明显短于没有受累的患者。在本队列中,14例患者均有肝脏受累,4例患者同时有脾脏受累,被定义为高危患者。所有患者初始治疗复发或难治,包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷或阿糖胞苷单药治疗。

 

TCD方案治疗后,有重要器官受累的患者的ORR为92.9%,与无重要器官受累的成年患者相似。重要器官受累与无受累患者的EFS中位数相似。肝受累患者的胆管酶水平也显著下降,表明肝功能恢复。

 

1例患者(16号患者)累及肝、肺和垂体,经MEK抑制剂曲美替尼治疗后病情进展。然而,根据他的肝功能和影像学数据,TCD方案使患者维持病情稳定(SD)状态。因此,TCD方案具有较好的治疗效果,特别是对于有重要脏器受累的LCH患者,可能在一定程度上扭转肝、脾受累患者的不良预后。

 

复发/难治性LCH患者对TCD方案耐受良好。几个预料中的副作用,如周围神经病变、便秘和中性粒细胞减少,观察到为低级别。仅1例患者发生3级中性粒细胞减少,但是暂时行且可控制。未发现危及生命的感染。血栓形成是沙利度胺最常见的不良事件之一,但在该研究的患者中没有出现。该方案包含3种口服药物,每天1次,患者依从性高。此外,与BRAF抑制剂维莫非尼或MEK抑制剂曲美替尼相比,TCD方案每月只需40美元,可负担性和可获得性更佳,特别是对发展中国家的患者。

 

IMiDs包括沙利度胺和来那度胺,具有多种作用机制,如抑制血管生成、抗炎、减少细胞间相互作用、降低破骨细胞生长等。Cereblon(CRBN)是E3泛素连接酶复合物的成员之一,是IMiDs的直接靶点,并在促凋亡、抗增殖、抗血管生成和免疫调节活性方面发挥重要作用。为了探究该队列中高ORR的原因,对17例LCH患者的组织标本进行了CRBN的IHC染色,几乎所有病变组织都高表达CRBN。研究者还惊讶地发现,这17名患者中有14名在TCD治疗后有较好应答,实现了CR或PR。需要进一步的研究来阐明CRBN表达与异常髓系克隆LCH细胞间的确切机制和关系。

 

总之,沙利度胺联合地塞米松和环磷酰胺这一口服给药方案,对复发/难治性成人LCH患者具有显著的疗效和良好的安全性,尤其是对肝或脾受累患者。

 

 

(选题审校:郭琦  编辑:余霞霞)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


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参考资料

Leukemia. 2022 Jun;36(6):1619-1624.  

Phase 2 study of oral thalidomide-cyclophosphamide-dexamethasone for recurrent/refractory adult Langerhans cell histiocytosis

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361865/

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