靶向药物的肺毒性包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺栓塞和肺动脉高压等。其中间质性肺炎是靶向药物严重的毒副反应之一，因此一旦发现肺部相关症状，临床医师需要特别警惕。

间质性肺炎

间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病。

发生机制

使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）发生ILD多在4周内，其发生机制尚不明确。有研究认为，EGFR-TKIs在抑制肿瘤组织表皮生长因子受体（EGFR）的同时，也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，使免疫炎症反应失控，导致发生ILD。也有研究者认为，EGFR-TKIs可引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，二者均刺激成纤维细胞迁移、增生、产生细胞外基质，从而引起肺纤维化。因此，在用药期间应定期进行胸部X线和CT检查，对于高龄、吸烟、PS评分差、有心血管病及放疗史的患者，应慎用EGFR-TKIs药物。

西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）是针对EGFR的单克隆抗体，EGFR由肺泡Ⅱ型细胞表达，参与肺泡壁的修复，西妥昔单抗通过阻碍肺泡损伤的修复而加重肺损害。

索拉非尼（Sorafenib，多吉美）可通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路阻碍肺损伤的修复而引起ILD。贝伐单抗通过与VEGF结合并阻断其生物活性，从而抑制肺损伤的修复过程。

利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）引起ILD的发病机制不清楚，可能是与B细胞结合后杀伤B细胞，导致T淋巴细胞释放细胞因子（TNF-α、IFN-α、IL-6、IL-8等）所致。

（二）临床表现

ILD多急性发病，其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低，伴低热、血氧饱和度降低，短期内该症状进行性加重，并有死亡病例的报道。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该症状的患者中，伴有原发性肺纤维化、间质性肺炎、肺尘埃沉着病、放射性肺炎和药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。

对于难以确定的肺部病理学改变是由药物并发症所致，还是感染性疾病或是癌症本身所致，都需要通过相应的影像学检查进行排他性诊断。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar，BAL）排除。

Saito等总结的诊断标准为：①近期使用过靶向药物；②临床表现、影像学、病理学分型提示ILD；③除外其他引起ILD的病因；④停药后症状好转；⑤重新使用该药，症状再发。最重要的是排除其他类似的疾病，包括感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎及放射性肺炎等。血液学、影像学、细菌培养及气管镜检查有助于鉴别诊断。

2014年，ShiL等荟萃分析发现：15618例使用EGFR-TKIs药物治疗的NSCLC，各个级别ILD总的发生率约为1.2%。其中吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）在世界范围内，间质性肺疾病发病率约为1%，在美国为0.3%，在日本上市后统计的发生率约为2%，其中1/3的病例死于间质性肺炎。我国近年来有关吉非替尼所致间质性肺炎的报道越来越多，中国专家组认为其发病率低于5.8%。风险因素包括高龄、PS评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、心脏疾病。厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）ILD的发生率为0.8%左右，其中有30%的致死率。吉非替尼和厄洛替尼引起ILD临床表现的严重性与患者的基础情况密切相关，其以急性或亚急性的呼吸困难起病，伴或不伴咳嗽或低热，病情进展迅速，常常致呼吸衰竭，需使用机械通气。据报道，75%以上的ILD出现在药物使用的3个月内，主要集中在4周内。EGFR-TKIs引起的ILD虽然少见，但往往是致命的。该类药物引起的急性ILD在组织病理学上主要表现为弥漫性的肺泡损伤，与死亡明显相关。

哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白（mTOR）抑制剂的急性或亚急性肺炎发生率为11%，3~4级肺炎占3%，通常无症状，致死率较低。索拉非尼在肾癌和肝癌患者中引起的ILD发病率分别为0.33%（8/2407）和0.62%（4/647），其中有50%的ILD患者死亡。

mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。用于治疗晚期肾癌患者的mTOR抑制剂依维莫司具有免疫抑制作用，其主要不良反应是非感染性肺炎，发生率约为14%。通常发生于治疗开始6个月，并且最早在2个月时行X线检查可发现。患者如出现可排除其他非药物原因的非特异性呼吸系统体征和症状，如呼吸急促、胸腔积液、咳嗽或者呼吸困难，应当考虑非感染性肺炎的诊断，对于情况严重的患者，可能需要下调剂量或中断给药，并使用皮质类固醇进行治疗。

Ishiguro等研究西妥昔单抗的ILD发生率为1.2%，其中因ILD所致死亡率为0.5%，起病的中位时间为101天（17~431天），临床表现为严重的呼吸困难。间质性肺炎病情发展迅速，Okamoto等报道第1例间质性肺炎患者，在吉非替尼治疗后出现呼吸困难症状，X线及CT证实肺内出现片状阴影，而排除感染等疾病，虽给予大剂量激素治疗，仍于3天后死亡。目前治疗上仍以糖皮质激素为主，但效果并不理想。

Wagner对16例使用利妥昔单抗治疗的NHL患者出现ILD的临床特征等进行分析发现，75%的患者年龄大于65岁。4例患者接受利妥昔单抗单药治疗，12例同时联合应用了细胞毒药物，用药4周期后出现了肺部症状：81%的患者出现呼吸困难、72%出现发热、36%出现咳嗽。高分辨率的胸部CT显示所有患者均有弥漫性间质病变（毛玻璃样浑浊、肺泡炎、弥漫性浸润）；肺功能测试主要表现为弥散容量的限制与减少。3例患者出现了一氧化碳弥散量为13%~33%；在2例患者中发现肺活检的结果与间质性肺炎是一致的，所有的患者均应用了不同剂量的类固醇激素，其中6例患者晚期恢复。总体治疗以类固醇激素及广谱抗生素为主，对激素敏感的患者预后均较佳，对激素治疗无效的患者预后极差。Zayen等就利妥昔单抗引起的16例ILD进行了研究，发现该药引起的ILD很少见，但往往是致命的肺损害，最常见的临床表现包括呼吸困难（81%）、发热（72%）、咳嗽（36%）。

（三）处理措施

ILD的治疗包括停药、支持治疗、皮质激素的应用等。对于给予易出现间质性肺病不良反应的靶向药物治疗时，如吉非替尼、厄洛替尼、mTOR抑制剂等，应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断该靶向药物的治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用该药，并给予积极的皮质激素治疗和对症治疗（吸氧、平喘）等。

一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止靶向药物治疗。一旦确诊是ILD，如果必要则停止靶向药物治疗，并给予适当的治疗。

糖皮质激素的疗效依赖于ILD的具体分型。靶向药物引起的ILD在病理上有诸多分型，如弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（computerized pneumonia，OP）、嗜酸性粒细胞性肺炎（eosinophilic pneumonia，EP）、过敏性肺炎（allergic pneumonia，HP）。对于OP、EP、HP型患者，糖皮质激素有较好的疗效；而对于DAD，糖皮质激素治疗难以逆转且常常是致命的。

糖皮质激素的用法一般采用初始高剂量的冲击疗法，后序贯为口服激素。但初始剂量的多少并无定论。Kuo等报道1例因吉非替尼引起的间质性肺炎患者，临床表现为低氧血症及严重呼吸衰竭，每天静脉滴注120mg的甲泼尼龙，其疗效不佳，在更换为每天500mg甲泼尼龙的第2天，患者的低氧血症及呼吸困难症状立即得到明显改善。

当对激素无效或有严重的激素副作用者，可单独使用免疫抑制剂或细胞毒药物（如环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等），或与糖皮质激素联合应用，对某些ILD甚至是肺纤维化的急性加重具有一定的疗效。Goto等发现环磷酰胺联合糖皮质激素可以有效治疗吉非替尼引起的ILD，且可以减少糖皮质激素的用量及其引起的不良反应。

二、肺泡出血、咯血

靶向药物所致的肺泡出血、咯血较少见，主要见于抗血管内皮生长因子抗体，如贝伐单抗（Bevacizumab，安维汀）和雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza），其余靶向药物罕见。贝伐单抗所致的咯血及肺出血发生率约为2.3%，其中1.6%病例发生严重肺出血。最近的Ⅳ期临床研究发现当贝伐单抗作为一线用药治疗小细胞肺癌时，出现严重肺出血风险的概率约为1%。鳞状细胞癌较其他NSCLC出现肺出血的概率更高，约为31%。雷莫芦单抗增加肺出血和胃肠道出血的风险，包括严重和有时致死性肺出血事件，严重出血的发生率约是2.4%~4.3%。

George等用索拉非尼单药治疗复发或难治性、晚期NSCLC的Ⅱ期多中心非随机对照试验中，应用索拉非尼400mg每天2次，直到疾病进展或发生药物相关毒性时停用。52例患者接受了索拉非尼治疗。1例患者被认为是药物相关性肺出血。Depuydt等也报道1例患者服用依维莫司后出现弥漫性肺泡出血致死。

（一）发生机制

不同靶向药物引起出血的确切机制不明，一般认为贝伐单抗引起的出血可能与以下因素有关：

1. 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激内皮细胞增殖，导致凝血，或直接激活血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降，血管更易出血。

2. VEGF可以增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能造成凝血功能障碍。

3. 血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可以直接导致血小板功能障碍而干扰止血。

4. 肿瘤相关的出血往往与肿瘤原发病灶的类型及浸润深度相关。

引起出血的高危因素还包括抗炎药物和（或）抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统脑转移。但也有研究认为脑转移和应用阿司匹林和华法林等抗凝药物的使用，并不增加出血的发生率。

（二）临床表现

贝伐单抗导致的出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿瘤相关的出血。轻度的皮肤黏膜出血大多为1级的鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为20%~40%；而与肿瘤相关的肺出血较少见，多发生于肺鳞癌，有时为重度，可致患者死亡。在相关的临床研究中，3~5级出血反应的总发生率为0.4%~5.0%。一项贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中，重度出血反应的发生率为9%（6/66），其中发生治疗相关性死亡4例。分析原因，鳞癌是导致出血反应的主要原因。肺鳞癌易发生坏死和空洞，并且肿瘤常临近大血管，在贝伐单抗治疗前或在治疗过程中，可能存在相关的出血风险。为此，在随后进行的Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究中，肺鳞癌及有既往出血病史的患者被排除。

（三）处理措施

对于靶向药物引起的出血，重点在于慎重选择患者、用药期间的密切观察和及时处理。关于贝伐单抗应用时的推荐方法有以下几点：

1. 排除组织学为鳞癌、肿瘤紧邻或者侵犯大血管，基线肿瘤空洞形成等危险因素的患者。

2. 排除近期（3个月内）有出血病史（一次出血量多于半茶匙，约2.5ml）的患者。

3. 对于有中枢神经系统转移的患者，在接受贝伐单抗治疗前，需进行针对性预处理（手术或放疗）。

4. 对于出血体质或后天凝血功能障碍的患者，要慎用贝伐单抗。

5. 在使用贝伐单抗治疗过程中需定期检测出、凝血功能。

对于使用贝伐单抗后出现的肺出血，处理原则如下：

1. 一般治疗停止贝伐单抗的使用，进行吸氧、监护、止血、输血、输液等对症。

2. 大咯血的治疗大咯血造成的直接危险主要是窒息和失血性休克，间接危险是继发肺部感染或血块堵塞支气管引起肺不张，如为肺结核患者还可通过血行播散。

（1） 应保持镇静，不要惊慌，令患者取卧位，头偏向一侧，鼓励患者轻轻将血液咯出，以避免血液滞留于呼吸道内。

（2） 如已知病灶部位则取患侧卧位，以避免血液流入健侧肺内。如不明出血部位时则取平卧位，头偏向一侧，防止窒息。

（3） 给予镇静，避免精神紧张，给予精神安慰，必要时可给少量镇静药，如口服地西泮。

（4） 咳嗽剧烈者，可适量给予镇咳药，但一定要慎重，禁用剧烈的镇静止咳药，以免过度抑制咳嗽中枢，使血液淤积气道，引起窒息；密切观察患者的咯血量、呼吸、脉搏等情况，防止休克的发生。

（5） 勿用力排便，防止用力大便而加重咯血。

（6） 保持呼吸道通畅，帮助患者清除口鼻分泌物，保持室内空气流通，有条件时给予吸氧。

（7） 介入栓塞治疗：随着介入治疗的日臻完善，支气管动脉栓塞治疗咯血也是一种可以选择的治疗方法。肺动脉和其他供血给胸部的体循环血管参与大咯血部分病灶的血供，但支气管动脉所占比例大，肺咯血主要源于支气管动脉出血。据报道支气管动脉栓塞治疗大咯血近期疗效可达73%~98%。介入技术不但可以显示和确认出血的具体情况，更可以立即对出血进行治疗。栓塞治疗疗效明确又容易操作。所以，介入栓塞治疗已成为诊治方案之一。

三、胸膜渗出

胸膜腔是位于肺和胸壁之间的一个潜在的腔隙，在正常情况下脏层胸膜和壁层胸膜表面上有一层很薄的液体，在呼吸运动时起润滑作用。胸膜腔和其中的液体并非处于静止状态，在每一次呼吸周期中胸膜腔形状和压力均有很大变化，使胸腔内液体持续滤出和吸收，处于动态平衡。任何因素使胸膜腔内液体形成过快或吸收过缓，即产生胸腔积液（pleural effusion，简称胸水）。

（一）发生机制

靶向药物的应用会造成胸腔积液（主要为淋巴细胞浸润）和体液潴留。这种不良反应的发生率极低。最常见于达沙替尼（Dasatinib）和博舒替尼（Bosutinib）。达沙替尼治疗的患者有14%~54%会发生胸腔积液，博舒替尼治疗的患者报道有8%出现胸腔积液。在目前最常应用的3种酪氨酸激酶抑制剂中，尼洛替尼及伊马替尼很少有胸腔积液的报道，使用达沙替尼更易出现胸腔积液。确切机制目前尚不清楚，这可能与达沙替尼较强的多靶点抑制功能相关。达沙替尼不仅对BCR-ABL激酶有强大的抑制作用，此外对血小板源性生长因子-β（platelet-derived growth factor-β，PDGFR-β）、SRC激酶家族亦有抑制作用。PDGFR-β是表达于细胞表面的一种受体，它参与血管生成以及组织液静水压的调控。相关实验证明，在实体瘤患者中使用PDGFR-β阻断剂可导致体液潴留。亦或是达沙替尼通过对SRC激酶家族的抑制作用，使血管通透性发生改变。因为调控血管通透性的血管内皮生长因子直接受SRC激酶家族的影响，它们广泛表达于肺部组织。此外，还有一种观点认为，达沙替尼治疗相关的胸腔积液可能是一种免疫相关性反应。淋巴细胞增多症在使用达沙替尼治疗中出现胸腔积液的患者频繁出现。Mustjoki等指出，在使用达沙替尼治疗过程中，伴随淋巴细胞增多症的患者，其胸腔积液的发生率增高。De Lavallade等报道，有明确的自身免疫系统疾病病史或使用达沙替尼期间出现过皮疹与胸腔积液的产生具有密切联系。但是确切的发病机制尚需进一步研究证实。

（二）临床表现

胸腔积液主要表现为胸闷、气促、呼吸困难或不能平卧等。疾病处于进展期、有心脏病病史、高血压病史、高胆固醇血症、既往有肺部疾病史等都是造成胸腔积液的危险因素。对有导致胸腔积液高危因素的患者，应在选择药物时优先考虑不使用达沙替尼。若不得不选择该药，需予以密切监控，对于在用药过程中出胸闷、气促和呼吸困难的患者，及时了解胸腔积液状况。达沙替尼所致的胸腔积液多为渗出液，少数为漏出液。

DASISION研究是一项多中心、开放、随机对照的Ⅲ期临床研究，比较达沙替尼100mg每日1次和伊马替尼400mg每日1次作为一线药物治疗初诊慢性粒细胞白血病患者的疗效。研究共入组26个国家108个医疗中心的519例新诊慢性粒细胞白血病患者，随机分为达沙替尼治疗组（259例）和伊马替尼治疗组（260例），结果发现达沙替尼最常见的副反应是体液潴留（包括胸腔积液），达沙替尼组14%（37例）患者出现胸腔积液（1/2级13.6%，3级0.8%），绝大多数（89%）胸腔积液发生于治疗8周后（中位时间40周），大部分（76%）胸腔积液未复发。对发生胸腔积液患者的基线分析发现，出现胸腔积液者年龄偏大。胸腔积液在中国各期CML患者中发生率较低。胸腔积液的出现并未明显影响患者的治疗情况，出现胸腔积液者的疗程并未减少。

（三）处理措施

根据NCI CTCAE4.0分级，可将胸腔积液分为5级。1级：无症状，仅临床检查或诊断时发现；2级：有症状，需要治疗（如利尿剂或胸腔穿刺）；3级：出现呼吸窘迫或缺氧症状：包括2次以上的胸腔穿刺、插管或胸膜固定术；4级：危及生命的呼吸障碍或血流动力学障碍，需要插管或紧急治疗；5级：死亡。对于达沙替尼所致的胸腔积液，应根据其严重程度制定处理措施。无症状的胸腔积液可继续观察，暂不处理。若出现胸闷、咳嗽，NCI CTCAE分级达2/3级者，应予以暂时停药，并予以口服利尿剂及类固醇激素治疗。当患者出现反复的胸腔积液，可予以行胸腔穿刺引流或是留置导管。待胸腔积液消失后，可考虑从低剂量开始服药，研究发现出现胸腔积液者其疗效未受影响。因此，接受达沙替尼一线治疗的初诊患者，胸腔积液主要为轻到中度，常与淋巴细胞增多相关，可以有效控制并不影响疗效，其具体机制还需进一步研究。

降低药物剂量可以减少胸腔积液发生率，每天服用1次100mg达沙替尼可将胸腔积液的概率降到最低，约为14%，而服用更高剂量或者一天服用两次产生积液的概率则为23%~26%。服用达沙替尼第二年胸腔积液的发生概率略微上升。来自芬兰赫尔辛基大学中央医院的一个研究发现，一天服用一次100mg达沙替尼要比两次服用50mg产生胸腔积液的概率低。

四、肺栓塞

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环（含右心）和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征，是最常见的PE类型，通常所称的肺栓塞即指PTE。

恶性肿瘤患者是肺血栓栓塞的高危人群，在使用抗VEGF药物贝伐单抗时肺栓塞发生率明显升高。一项荟萃分析显示，贝伐单抗联合化疗组血管栓塞发生率为6.3%，其中静脉血管栓塞发生率为1%~1.9%。另一个抗VEGF药物雷莫芦单抗也有发生肺栓塞的报道。应用于肾癌的多靶点抑制剂帕唑帕尼（Pazopanib，商品名Votrient）也有罕见的肺栓塞的发生。

（一）发生机制

肺栓塞的发病机制尚不十分明确，临床上发现肺栓塞主要见于抗VEGFR类靶向药物，因此一般认为抗VEGF药物通过抑制血管内皮细胞生成和增殖，可使基质下的促凝血磷脂暴露，导致血栓栓塞发生率升高。急性PE导致肺动脉管腔阻塞，血流减少或中断，引起不同程度的血流动力学和气体交换障碍。重者因肺血管阻力突然增加，肺动脉压升高，压力超负荷导致右心室衰竭，是PE死亡的主要原因。

（二）临床表现

PE缺乏特异性的临床症状和体征，给诊断带来一定困难，易被漏诊。临床症状取决于栓子的大小、数量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基础疾病。多数患者因呼吸困难、胸痛、先兆晕厥、晕厥和（或）咯血而被疑诊PE。胸痛是PE常见症状，多因远端PE引起的胸膜刺激所致。中央型PE胸痛可表现为典型的心绞痛性质，多因右心室缺血所致，需与急性冠脉综合征（acute coronary syndrom，ACS）或主动脉夹层相鉴别。中央型PE的呼吸困难急剧而严重，而在小的外周型PE通常轻微而短暂。既往存在心衰或肺部疾病的患者，呼吸困难加重可能是PE的唯一症状。咯血提示肺梗死，多在肺梗死后24小时内发生，呈鲜红色，或数日内发生可为暗红色。晕厥虽不常见，但无论是否存在血流动力学障碍均可发生，有时是急性PE的唯一或首发症状。PE也可以完全没有症状，只是在诊断其他疾病或者尸检时意外发现。

体征：主要是呼吸系统和循环系统体征，特别是呼吸频率增加（超过20次/分）、心率加快（超过90次/分）、血压下降及发绀。低血压和休克罕见，但却非常重要，往往提示中央型PE和（或）血流动力学储备严重降低。颈静脉充盈或异常搏动提示右心负荷增加；其他呼吸系统体征有肺部听诊湿啰音及哮鸣音、胸腔积液等。肺动脉瓣区可出现第2心音亢进或分裂，三尖瓣区可闻及收缩期杂音。急性PE致急性右心负荷加重，可出现肝脏增大、肝颈静脉反流征和下肢水肿等右心衰竭的体征。

一项对1880例PE患者临床分析发现，常见临床表现的频度分别为呼吸困难（50%）、胸膜性胸痛（39%）、咳嗽（23%）、胸骨后胸痛（15%）、发热（10%）、咯血（8%）、晕厥（6%）、单侧肢体疼痛（6%）、单侧肢体肿胀（24%）。

（三）处理措施

参照欧洲心脏病学会（ESC）2014年《急性肺栓塞诊疗指南》及2015年《中国急性肺栓塞诊断与治疗指南》，对怀疑急性PE的患者推荐采取“三步走”策略，首先进行临床可能性评估，再进行初始危险分层，然后逐级选择检查手段以明确诊断，并采用相应的治疗。

1. 急救处理肺栓塞一般发病急，需行急救处理。如绝对卧床休息，高浓度吸氧；放置中心静脉压导管，测量中心静脉压，控制输液入量及速度；镇痛，有严重胸痛时可用吗啡皮下注射，休克者避免使用；抗休克治疗；解痉。

2. 抗凝疗法给予相应抗凝治疗，监测国际标准化比值稳定在2.0~3.0，或根据患者栓塞面积大小及生命体征情况给予溶栓治疗后维持抗凝治疗。

3. 外科治疗肺栓子切除术本方法死亡率高，但可挽救部分患者生命，必须严格掌握手术指征；腔静脉阻断术主要预防栓塞的复发，方法有手术夹、伞状装置、网筛法、折叠术等。

同时为防止血栓栓塞的发生，在治疗期间应鼓励患者多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况，特别是年龄大于65岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生血栓栓塞，则应永久停用抗VEGF药物。

五、肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary arteriaJhypenension，PAH）是一种以各种原因引起的肺动脉压力进行性升高为特点的临床综合征。若不进行相应的治疗，将出现肺血管重塑，最终发展为右心衰竭，病死率高，预后差。

（一）发生机制

靶向药物所致的肺动脉高压（PAH）罕见，据报道达沙替尼PAH的发生率为0.45%~1.2%，自2006年达沙替尼获批上市以来，共出现相关肺动脉高压事件12例，患者出现肺动脉高压症状包括呼吸困难、疲乏、低氧和液体潴留，而后均因为右心导管检查结果确诊为肺动脉高压。Carfilzomib（卡非佐米，一种泛素-蛋白酶体抑制剂）治疗的患者也有发生PAH的报道，发病机制尚不清楚，但目前主要认为是靶外因素所致。对于靶向药物所致的PAH，停药后，PAH有所改善。

（二）临床表现

肺动脉高压的症状是非特异的，早期可无症状，随病情进展可有如下表现：

1. 呼吸困难最早出现，也最常见。表现为进行性活动后气短，病情严重的在休息时也可出现。

2. 乏力、运动耐量减低与心排量减少，组织灌注不足有关。

3. 晕厥心排量下降导致脑组织供血不足。

4. 心绞痛或胸痛右心缺血所致，与右心室肥厚冠状动脉灌流减少，心肌相对供血不足有关。

5. 咯血肺毛细血管前微血管瘤破裂所致。

6. 声音嘶哑肺动脉扩张压迫喉返神经所致。

7. 右心衰的症状食欲缺乏、恶心、呕吐、上腹胀痛，双下肢、会阴、腰骶部水肿，胸腹水，口唇、指尖、耳廓发绀，神经系统症状等。

（三）处理措施

对于PAH的治疗一般包括以下几点：

1. 一般措施康复/运动和运动训练、社会心理支持等。

2. 支持治疗给予吸氧等对症处理，可采用抗凝药物、利尿剂、洋地黄。

3. 药物治疗目前批准用于治疗肺动脉高压的药物包括：

（1） 前列环素类：前列环素（PGI2）是花生四烯酸代谢的生理产物，主要由血管内皮合成，它扩张肺血管，抑制肺血管重塑。在肺动脉高压治疗中起重要作用，可以降低肺动脉压力和肺血管阻力、增加心排量，提高生活质量，延长生存时间。

（2） 内皮素受体拮抗剂：具有扩张肺血管、抗增殖、改善内皮功能作用，临床应用可改善患者活动耐力，延长患者生存期。

（3） 5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5）：选择性抑制PDE5（在肺脏大量表达），增加平滑肌细胞内的cGMP浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压，增加活动耐力。

4. 手术治疗行肺动脉血栓内膜剥脱术，这是慢性血栓栓塞性肺高压首选治疗措施，适应证为心功能Ⅲ、Ⅳ级，肺动脉平均压达30mmHg以上，血栓位于肺段以上动脉手术能达到者。对于药物治疗无效的肺动脉高压患者者推荐做肺移植手术。

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湖北省肿瘤医院肺癌内科首席专家、主任医师、肿瘤内科副主任、胸部肿瘤内科二病区主任。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员、湖北省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、国际肺癌研究协会会员、湖北省医师协会理事。从事肿瘤工作30余年，临床经验丰富，熟悉恶性肿瘤的诊断和治疗，尤其擅长肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的内科治疗。发表学术论文30多篇，论文在全国和省内多次获奖，参与编著学术著作五部，先后主持和参加20多项科研课题和临床多中心试验，其中主持的两项课题通过鉴定，达国际先进水平和国内领先水平。