经历了近60年的艰难发展，化疗逐渐成为肺癌的基本治疗方法之一［1，2］。近20~40年来，随着循证医学研究的不断深入，铂类联合第三代细胞毒药物的两药联合方案和顺铂或卡铂联合依托泊苷分别成为NSCLC和SCLC化疗的一线标准方案，并显著延长了患者的OS和PFS，改善了其生活质量。

由于肺癌在分子遗传学上是一组异质性极强的疾病群，故用循证医学的一般规律指导这些特征各异的个例的化疗，可能造成治疗过度或治疗不足，尤其值得注意的是，10余年来，这些标准化疗方案的疗效已经达到平台期，而肺癌化疗新药的开发之路又极其坎坷，鲜有超越经典药物者，肺癌的化疗面临严峻挑战。尽管肺癌的治疗已经进入了靶向治疗的时代，但迄今仍有约40%的肺癌尚未发现任何已知的驱动基因；在我国，70%的晚期NSCLC患者未进行EGFR突变检测，故而无法根据突变状态进行个体化治疗；在EGFR敏感突变的患者中，41%的患者一线未接受靶向治疗；靶向治疗的获得性耐药问题仍未很好的解决；SCLC和鳞癌尚无成熟的靶向治疗药物；临床研究表明，靶向治疗联合化疗才能使患者达到最大获益。基于以上，尽管目前60%~80%的NSCLC患者从化疗中只获得了毒副作用，但NCCN指南推荐对驱动基因未知和阴性的患者，含铂双药第三代化疗药物方案是晚期NSCLC和95%以上的SCLC一线治疗的标准方案。为了杜绝“陪同化疗”，避免不必要的毒副作用，应用药物基因组学和生物标志物指导肺癌的个体化化疗已成为提高肺癌治疗效果、改善患者生活质量、延长患者寿命的必由之路。

一、 常用及新型化疗药物

当前，肺癌的化疗药物主要有紫杉类（包括紫杉醇、多西他赛、多柔比星脂质体、白蛋白结合型紫杉醇及聚谷氨酸紫杉醇等）、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康、托泊替康及铂类等。这些药物的给药方式、疗效及毒副作用等与早期化疗药物相比有了很大进步。按照抗肿瘤药物的药理作用分类，可将抗肿瘤药物分为破坏DNA化学结构的药物、干扰核酸生物合成的药物、干扰蛋白质生物合成的药物等类型。

（一） 破坏DNA化学结构的药物

1. 铂类药物

（1） 顺铂（cisplatin，DDP）：为第一代铂类母体化合物，属于细胞周期非特异性药物。其作用部位主要在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜结构，为较强的广谱抗癌药物。不良反应主要有消化道反应、肾毒性、神经毒性、耳毒性、血液毒性及治疗诱导性耐药等，与其他抗肿瘤药物及放疗有协同作用。对光不稳定。24小时血浆蛋白结合率为90%。肾脏毒性是其常见且严重的毒性反应，也是其剂量限制性毒性，重复用药可有蓄积作用，加剧肾毒性，限制了DDP的长期广泛应用。DDP产生的肾脏损害主要集中在近曲小管，常发生于给药后7~14日之间，一般剂量下损伤多为可逆性的，但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤变为不可逆，导致肾功能衰竭，甚至死亡。因此，DDP的剂量不宜超过100mg/m2。当DDP剂量＞60mg/m2时，必须同时进行水化和利尿处理。另外，研究发现，当DDP剂量少于60mg/m2，治疗少于3~4周期时，疗效不佳；与支持治疗相比，以DDP为基础的化疗方案1年生存率提高了10%，死亡风险下降了27%，患者的生活质量显著改善，以DDP为基础的化疗方案较以卡铂为基础的化疗方案1年生存率提高约3%~4%。

（2） 卡铂（carboplatin，CBP）：为第二代铂类化合物，为细胞周期非特异性药物。其药理作用与顺铂相似，与顺铂存在交叉耐药。但肾毒性、耳毒性、神经毒性，尤其是胃肠道反应明显小于DDP，主要不良反应是骨髓抑制，尤其是血小板减少。卡铂的药代动力学和顺铂有三点不同：一是血清蛋白结合率，卡铂仅24%，而顺铂在90%以上；二是可超滤的非结合型铂半衰期，卡铂为6小时，而顺铂很短，血药浓度迅速降低；三是每日尿中药物排泄量，卡铂为67%，而顺铂为16%~35%。应用卡铂时无须水化。对光不稳定，忌与铝器皿接触。

（3） 奈达铂（nedaplatin，NDP）：是日本开发的第二代铂类抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药物。对肺癌疗效和顺铂相当。奈达铂与其他铂类及非铂类无完全交叉耐药，对顺铂治疗失败的肿瘤仍然有效。SFDA批准用于SCLC和NSCLC的化疗。有研究提示该药对肺鳞癌的疗效更好。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，血液学毒性较顺铂大，但肾毒性、耳毒性和胃肠道副作用明显低于顺铂。该药24小时尿液排泄量为44%，24小时血浆蛋白结合率7%。该药的水溶性为顺铂的10倍，临床应用无须大量水化，静滴完该药后仅需接着输液1000ml以上，以保证充足的尿量。存放或应用时，需避光，忌与铝器皿接触。

（4） 奥沙利铂（也称草酸铂，oxaliplatin，OXA）：属于第三代铂类抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药物。有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，对某些铂类耐药患者仍有作用。尽管NCCN指南等未将奥沙利铂列为肺癌标准治疗药物，但多个临床试验均显示其对NSCLC，尤其是老年NSCLC患者疗效较好。奥沙利铂最显著的不良反应是导致外周感觉神经异常。神经系统毒性为剂量限制性毒性。该药24小时尿液排泄量为50%，24小时血浆蛋白结合率75%。一般无严重的骨髓抑制或胃肠道反应及肾脏毒性、心脏毒性和严重的听觉损伤，无须水化，但其配伍禁忌较多，不宜与碱性药物或氯化物，包括任何浓度的氯化钠配伍使用。与铝接触后会降解，故不能用铝制容器盛装。

（5） 洛铂（lobaplatin，LBP）：属于第三代铂类药物，为细胞周期非特异性药物，是近年来我国自主研发的具有广阔应用前景的抗肿瘤药物。该药抗癌谱广，抗癌活性强，疗效与顺铂相当甚至更好，毒副作用与卡铂相同，与其他抗癌药物少有交叉耐药，与顺铂无交叉耐药，但需注意，该药易产生耐药。使用时无须水化。LBP 24小时尿液排泄量为70%，24小时血浆蛋白结合率25%。LBP不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响，不损害肾脏功能，肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积，药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加，肌酐清除率可作为个体化用药剂量调整的工具。临床研究提示，LBP联合紫杉醇化疗效果可能优于其联合长春瑞滨或多西他赛；LBP单药对初治的SCLC有效率达38%~42%，对鳞癌和腺癌疗效均可。目前，已批准的适应证为乳腺癌、SCLC及慢性粒细胞性白血病，尚无NSCLC适应证，但关于洛铂治疗NSCLC的大规模临床试验已有报道。随着临床研究，尤其是多中心研究的日益增多，洛铂联合依托泊苷有望成为SCLC新的标准一线治疗方案。

（6） 吡铂（picoplatin）：是一种针对铂类耐药而研发的新一代铂类药物。作用机制与顺铂相同，与顺铂、卡铂、奥沙利铂均无交叉耐药性，细胞毒性与顺铂相当，是具有空间位阻的铂配合物。迄今，Ⅱ期临床试验证实了吡铂对于铂类耐药及一线含铂方案化疗失败的SCLC二线治疗有生存获益［3，4］。一项随机Ⅲ期临床研究比较了吡铂联合最佳支持治疗（best supportive care，BSC）和单纯BSC作为二线治疗在一线化疗6个月内复发或进展的SCLC患者。尽管主要研究终点OS未达到（主要原因可能为后续治疗中BSC组接受化疗的患者较多），但在无后续化疗的患者（n=294，P=0.0345）和在一线治疗后45天内出现复发/耐药的患者（n=294，P=0.0173）中有生存获益［5］。Eckardt等在77例顺铂治疗失败的SCLC患者中单用吡铂（150mg/m2，q3w）治疗，有效率及PFS等方面均获益，在可评价的72例患者中，部分缓解3例（4%），稳定33例（43%），进展36例（47%）；中位PFS为9.1周，中位OS为26.9周。在2010年ASCO年会上Ciuleanu报道的一项入组了401例SCLC患者的Ⅲ期随机临床研究（SPEAR），结果显示吡铂可延长耐药型复发SCLC患者的生存期，且耐受性良好。该药神经毒性和肾毒性更小，主要毒性反应为骨髓抑制，且为剂量限制性毒性反应，主要表现为中性粒细胞减少（发生率约为20%），胃肠道反应轻微（发生率约为27%）。以上显示，吡铂可以作为含铂一线方案治疗后进展的SCLC二线治疗。

总之，铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起柱石作用。尽管第二、三代铂类药物的胃肠道反应较一代有所减轻，但血液毒性相对明显，尤其是血小板减少显著。三代铂类的抗肿瘤效价更高，疗效更好，副作用更低，对于DDP耐药的NSCLC细胞株也有活性，但耐药现象已成为临床治疗的障碍，其耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。因此，研发高效、低毒、不交叉耐药的铂类可能是未来的研发方向之一，如研发具有空间位阻的铂配合物、具有口服活性的铂配合物、修饰反式铂配合物及其他稀贵金属配合物等。

2. 拓扑异构酶抑制剂

（1） 拓扑替康（topotecan）：属半合成喜树碱的衍生物，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。是S期细胞周期特异性药物，拓扑异构酶Ⅰ可诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解而丧失复制能力，该药可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合并阻碍断链重新连接。拓扑替康可通过血脑屏障，和放疗联用有协同作用。骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少是拓扑替康剂量限制性毒性反应，其他常见不良反应包括胃肠道反应、脱发、神经系统毒性等。在任何疗程中，如出现严重中性粒细胞减少，下一疗程治疗剂量应减少0.25mg/m2；也可先不考虑减量，而在下一疗程的第6天使用G-CSF。由于骨髓抑制严重，故不适宜用于一线治疗。迄今，拓扑替康已经被全球30多个国家（包括美国）批准用于SCLC的二线治疗。鉴于拓扑替康的优异临床疗效，其口服胶囊也于2007年在美国上市，并和静脉制剂一样被推荐用于一线治疗后2~3个月内及3~6个月内复发的SCLC的二线治疗（单药）。拓扑替康在化疗敏感的复发SCLC的治疗有效率为14%~38%，在化疗抵抗的SCLC的治疗有效率为2%~11%［6］。

（2） 伊立替康（irinotecan，CPT-11）：属第三代化疗药物，半合成喜树碱的衍生物，特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，从而导致肿瘤细胞DNA的合成障碍。CPT-11的作用呈时间依赖性，并特异性作用于S期。常用于SCLC的一线治疗及挽救性化疗，也可作为晚期NSCLC维持治疗和二线药物单独使用。该药可通过血脑屏障，有较强的放疗增敏作用，与顺铂联合应用则显示协同增效作用。CPT-11的不良反应较多，迟发性腹泻和中性粒细胞减少是剂量限制性毒性反应，其他常见不良反应为胃肠道反应、急性胆碱能综合征、全身性虚弱和乏力等。当使用CPT-11的患者出现第一次稀便时，立即进行抗腹泻治疗，首选盐酸洛哌丁胺胶囊，并注意维持水电解质平衡。当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症时，需应用广谱抗生素预防性抗感染治疗。

（3） 贝洛替康（belotecan，CKD-602，CamtobellTM）：是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，属半合成喜树碱类似物-（20s）-7-（2-异丙氨基）-乙基喜树碱盐酸盐，易溶于水，可制成注射液，2004年在韩国首次上市，用于治疗卵巢癌和SCLC。剂量限制性毒性反应为骨髓抑制包括白细胞降低、血小板减少及贫血。虽然贝洛替康联合顺铂治疗广泛期SCLC有效，但是血液学毒性的发生率较高。所以，应用贝洛替康治疗时还需要注意患者的选择和不良反应的处理。目前正在进行贝洛替康联合顺铂与EP方案对比的Ⅲ期临床研究（COMBAT研究），结果可能会给我们带来更多有参考价值的信息。

（4） 依托泊苷（etoposide，ETOP，VP-16，足叶乙苷）：为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其细胞内作用位点是拓扑异构酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ），形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，致使受损的DNA不能修复。属于二代化疗药物。依托泊苷与顺铂联合主要用于SCLC的一线化疗、化放疗联合治疗、新辅助化疗及辅助化疗。剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，主要为白细胞和血小板减少，常见不良反应为胃肠道反应、过敏反应、脱发、手足麻木、头痛、心电图异常及低血压等。依托泊苷可经过口服给药，软胶囊口服吸收后，血药浓度的达峰时间在给药后1~2小时。

（5） 替尼泊苷（teniposide，vumon，VM-26）：是一种半合成的鬼臼脂毒。通过与拓扑异构酶Ⅱ结合，阻滞DNA的合成；另外一条途径是与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。主要作用于细胞S后期或G2期。本药的特点是抗瘤谱广，毒性低，抗瘤作用为依托泊苷的5~10倍，与依托泊苷有交叉耐药性。为中性亲脂性药物，可通过血脑屏障。在NSCLC及SCLC的一线治疗、二线化疗中均可使用，尤其合并脑转移患者可优先选择。毒副作用与依托泊苷相似。

3. 抗生素类 氨柔比星（amrubicin，AMR）为蒽环类药物，是一种嵌入型拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）抑制剂。其作用机制和多柔比星（阿霉素）略有不同，较传统蒽环类药物有更佳的抗癌活性，其通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星用于肺癌，尤其在SCLC的化疗中疗效突出，是近年来研究最多且最具前景的抗肿瘤新药之一。随着更多临床研究，尤其是国际性、多中心研究的出现，该药联合顺铂有望超越EP方案而成为SCLC新的一线标准治疗方案。氨柔比星主要的不良反应为骨髓抑制（剂量限制性毒性）、恶心、呕吐、脱发及肝、肾功能损伤等。

（二） 干扰核酸生物合成的药物

（1） 吉西他滨（gemcitabine，GEM）：是胞嘧啶核苷衍生物，作用机制和阿糖胞苷相似，其作为细胞代谢物在细胞内掺入DNA，使肿瘤细胞阻滞于G1/S期，同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶，有自我增效的作用。主要用于NSCLC的一线、维持和二线治疗。吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC较单用顺铂能显著延长了患者的OS（9.1个月vs. 7.6个月），提高了ORR（11.1% vs. 30.4%）和1年生存率（39% vs. 28%）［7］；与其他三代化疗药物相比，吉西他滨联合顺铂在延长晚期NSCLC患者TTP方面也有一定优势（mTTP为4.2个月［8］），同时，吉西他滨对鳞癌的优势更为明显；吉西他滨治疗NSCLC的1年绝对获益率可达3.9%~5.1%。剂量限制性毒性是骨髓抑制，尤其是血小板减少较常见且严重，常有轻到中度的消化系统不良反应如便秘、腹泻、口腔炎及发热、皮疹等，但粒细胞缺乏性发热和脱发较少。

（2） 培美曲塞（pemetrexed，PEM）：是三靶点抗叶酸代谢药物。它通过破坏细胞内叶酸依赖性的代谢过程，抑制细胞复制，使细胞分裂停滞于S期，属于S期特异性药物。药理学研究表明，其可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶等3个叶酸依赖性关键酶，使其失活。这些酶参与胸腺嘧啶核苷（DNA）和嘌呤核苷（DNA和RNA）的生物合成，从而导致肿瘤细胞的叶酸代谢障碍，细胞生长停滞或凋亡。PEM属于三代化疗药物，主要用于非鳞NSCLC的一线、维持及二线治疗，对脑转移的患者也有较好的疗效（ORR为28%）。剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，但一般较轻；也可见恶心、呕吐、腹泻、便秘、肝功能指标一过性升高、肾功能损害、胸痛、发热、感染、口腔炎、咽炎、皮疹，但一般不良反应可耐受。由于高效低毒，尤其是有明确的获益人群（非鳞NSCLC），改变了晚期NSCLC的治疗策略，在维持治疗新模式的确立中做出了关键性的贡献，故培美曲塞被誉为具有划时代意义的化疗药物。培美曲塞在治疗时必须应用叶酸和维生素B12进行预处理，可预防或减少治疗相关的血液学毒性或胃肠道不良反应，地塞米松可预处理可降低皮疹的发生率和严重程度。

（三） 干扰蛋白质生物合成的药物

1. 紫杉类抗肿瘤药物

（1） 紫杉醇（paclitaxel，TAX）：是植物类抗癌药物中效价较高的药物之一。通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。抗微管类药物对G2和M期敏感，有放射增敏作用。剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少。常见的不良反应有过敏反应、神经毒性，心血管毒性为一过性心动过速和低血压较常见。紫杉醇是使用频率最高的三代新药之一。使用前应用地塞米松预处理防止过敏，在治疗过程中应观察是否有过敏发生［9］。

鉴于紫杉醇的疗效和不良反应，对于紫杉醇的剂型改良已成为目前研究的热点。迄今，比较有代表性的改良剂型是白蛋白结合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-paclitaxel，Nab-P）、多柔比星脂质体和聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex，PPX）。

（2） Nab-P：是应用紫杉醇和人血白蛋白经高压振荡技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，经生理盐水稀释后制备成注射用Nab-P。Nab-P利用白蛋白受体（gp60）/窖蛋白（caveolin-1）通路和化疗药物筛选的生物标志物——白蛋白特异性结合蛋白SPARC（为一种富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白［10］，由肿瘤细胞或邻近的基质细胞产生）可实现将紫杉醇高效转运到肿瘤细胞内，使Nab-P在肿瘤细胞内积累，因此，Nab-P具有靶向化疗作用，使更多的肿瘤缩小，无须预处理（去除聚氧乙基代蓖麻油），提高了紫杉醇的用量（较传统紫杉醇剂量提高了70%，给药方法：100mg/m2，d1、d8、d15或130mg/m2，d1、d8或200mg/m2，d1），缩短了静脉滴注时间（从3小时缩短至30分钟）；尽管Nab-P/卡铂方案较溶剂型紫杉醇并无PFS和OS优势，但其ORR为33%，而溶剂型紫杉醇仅25%（P=0.005）；Nab-P/卡铂方案减少了感觉神经病变、肌痛、关节痛和中性粒细胞减少的发生等，但贫血和血小板减少发生率仍较高。基于以上结果，FDA于2012年10月批准了Nab-P与卡铂联用一线治疗不适合根治性手术及放疗的NSCLC；该方案对肺鳞癌的有效率明显优于非鳞NSCLC（ORR分别为41%和26%）。

（3） 多柔比星脂质体：采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，半衰期较紫杉醇延长了2.2倍，提高了患者对化疗的耐受性和剂量；由于脂质体的结构特性，多柔比星脂质体易被单核-巨噬细胞吞噬，加之肺内单核-吞噬细胞系统发达；多柔比星脂质体在淋巴结内的浓度更高，具有更强的抗淋巴转移作用；改良后的紫杉醇去除了有毒性的聚氧乙基代蓖麻油，降低了神经毒性、肾毒性和过敏反应，减少了面红、肌痛及关节痛等副作用，骨髓抑制程度较轻。基于以上，多柔比星脂质体具有一定的靶向化疗作用，对淋巴结转移的抑制率更高，使发生淋巴结转移的NSCLC患者获益更多。在用多柔比星脂质体前仍需要进行预防过敏反应的预处理（在应用30分钟前内应静脉注射地塞米松5~10mg，肌注苯海拉明50mg，静脉注射西咪替丁300mg）。其他常见的不良反应与普通紫杉醇相当。

（4） PPX：是紫杉醇与生物可降解聚谷氨酸聚合物的结合体。该聚合物能将更多更有效的活性化疗药物选择性的输送到肿瘤部位。与正常组织的血管不同，肿瘤组织的血管对聚谷氨酸分子是多孔性的。临床前研究表明，PPX能被肿瘤血管优先捕获，使更多剂量的化疗药物进入肿瘤，相对少的进入正常组织，故PPX比紫杉醇更有效且副作用更少［11］。尽管两项Ⅲ期临床试验STELLAR3［12］和STELLAR4［13］分别比较了卡铂/紫杉醇和卡铂/PPX，PPX单药和长春瑞滨或吉西他滨的疗效和安全性，但研究并未显示出PPX的优势。随后，Lilenbaum等［14］对STELLAR 3和STELLAR 4进行了回归分析，发现白蛋白＜3.5mg/L、出现胸外转移（不包括脑转移）、有两种并发症和吸烟史四项为生存预测因子。无上述因素者MST15.6个月，而具有上述因素者MST仅为3.1个月，结果在单药和两药化疗方案之间未见明显差异。

（5） 多西他赛（多西紫杉醇，docetaxel，DOC）：是人工合成的类紫杉醇药物。多西紫他赛作用与紫杉醇相似。在细胞内的浓度是紫杉醇的3倍，且药物滞留时间长；药物的作用呈时间和浓度依赖性。用于晚期NSCLC的一线、二线、维持治疗及放化疗联合治疗，多西他赛对鳞癌和腺癌的疗效无明显差异。该药的剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少。其他毒副作用主要为过敏反应、体液潴留和水肿等。使用前需预处理。另外，由于静脉用多西他赛含有乙醇，故应用该药时可能导致患者发生酒精中毒或出现醉酒状态，应及时告知接受该药治疗的患者用药期间避免酒精摄入。

2. 长春碱类及其衍生物

（1） 长春新碱（vincristine，VCR）：为细胞周期特异性药物，主要抑制有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停滞于有丝分裂中期；干扰蛋白质代谢；抑制RNA多聚酶的活性；抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的转运。VCR的神经毒性较大，骨髓抑制和消化道反应较轻。用药期间应严格检查注射局部的血管及其对软组织的刺激作用，在瘦弱的患者中，可造成外周血管“枯树枝”样改变，应及时对症处理给药局部并更换注射部位。为提高VCR的疗效和减少毒性作用，有关长春新碱固体脂质纳米粒（VCR-solidlipid nanosparticles）的研究是近年药物剂型改进的热点。孙渊等［15］开发的VCR脂质体剂型在动物体内及MDA-MB-231人乳腺癌细胞内的IC50较传统制剂高近10倍，有效提高了肿瘤局部的药物浓度，减少了药物的外周血管损害作用。

（2） 长春瑞滨（vinorelbine，NVB）：其主要作用是与微管蛋白结合，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍，作用近似VCR，除了作用于有丝分裂期微管外，对轴突微管也有亲和力，因之可引起神经毒性，但较VCR要轻。NVB属于三代化疗药物，主要用于NSCLC、乳腺癌等多种实体瘤的化疗。临床研究认为，长春瑞滨联合顺铂也是完全切除的NSCLC首选的辅助化疗方案。骨髓抑制为剂量限制性毒性反应，主要是中性粒细胞减少，多在7天内恢复。其他不良反应为便秘、恶心、呕吐和腱反射减弱。NVB对静脉有刺激性，应避免漏于血管外，注药完毕后应再给生理盐水冲洗静脉。

（四） 具有临床应用前景的化疗新药

（1） 卡巴他赛（cabazitaxel）：是新一代紫杉类药物，为化学半合成紫杉烷类小分子化合物。作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。最初研发是用于转移性前列腺癌的二线化疗，后又发现该药对紫杉醇耐药的肿瘤有效。2014年欧洲肺癌大会上报告了一项对比卡巴他赛/铂类和拓扑替康/铂类方案一线治疗期间或治疗后进展的SCLC的Ⅱ期随机研究［16］。共入组179例，一线治疗后局部进展或转移的SCLC患者。随机分入卡巴他赛组和拓扑替康组，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，主要终点为PFS。结果显示，卡巴他赛组的PFS仅1.4个月，而拓扑替康组为3.0个月（P＜0.0001），OS分别为5.2个月和5.8个月（P=0.0125）。以上表明，卡巴他赛在SCLC一线治疗临床研究中失败。目前，该药用于NSCLC的临床研究正在进行中。

（2） 艾日布林（eribulin）：是海洋天然产物Halichondrin B的类似物。Halichondrin B是1986年从海绵Halichondria okadai中分离出来的一种具有抗癌活性的天然产物。艾日布林为人工合成的、比Halichondrin B结构更简单、药效更好的类似物。其作用机制为抑制细胞分裂的微管动力学过程，被FDA批准用于蒽环类和紫杉类治疗失败的转移性乳腺癌患者。在一项Ⅱ期临床试验［17］中，Eribulin被用于紫杉类失败的NSCLC患者，有效率低，但50%的患者达到了SD。目前，在Eribulin联合厄洛替尼间插治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究中显示出一定的疗效［18］。

（3） 伊沙匹隆（ixabepilone）：属于一种新型微管蛋白抑制剂，其作用机制和紫杉醇相似，导致细胞周期停滞在G2/M期。有研究提示，该药对耐紫杉类的患者有效。目前，伊沙匹隆主要用于转移性乳腺癌的治疗，关于其在肺癌中的疗效尚不确切。在3~4级毒性反应中以中性粒细胞减少发生率最高（54%），其他还可见外周神经毒性、虚弱、肌痛、黏膜炎等。

（4） Vintafolide（EC145）：是在长春碱上共轭叶酸分子。多数NSCLC肿瘤细胞表达叶酸受体，因而存在抗叶酸受体靶向治疗的潜力。99Tc-EC20 CT可扫描叶酸受体而选择叶酸受体阳性的肿瘤患者，给予Vintafolide治疗，故EC20摄取有望成为预测Vintafolide疗效的生物标志物。一项Ⅱ期临床试验（TARGET研究）比较了Vintafolide联合多西他赛与单用多西他赛治疗复发/难治性NSCLC，共入组199例患者，所有目标病灶均表达叶酸受体。结果显示，与单用多西他赛相比，两药联合在ORR、PFS和OS方面均表现出有临床意义的改善，亚组分析显示，腺癌患者获益最大［19］。

（5） Pralatrexate：为叶酸类似物，作用靶点为二氢叶酸还原酶。最近的一项关于Pralatrexate治疗复发/转移性头颈部鳞癌的临床试验［20］以失败而告终。但是在一项与厄洛替尼对比二线治疗晚期NSCLC的研究［21］中显示出其PFS和OS有改善的趋势。该研究中，共入组100例患者，其中18例出现了较为严重的黏膜炎。

（6） 赛特铂（satraplatin JM216）：为正在进行Ⅲ期临床试验的铂类药物。其细胞毒性与顺铂相当。该药不易与顺铂和卡铂产生交叉耐药性，口服生物利用度高，无肾毒性和神经毒性。适应证为激素耐药的前列腺癌、肺癌、卵巢癌。不良反应主要有骨髓抑制、恶心、腹泻。

（7） 苯达莫司汀（bendamustine）：是一种双功能基烷化剂。既往多单药或联合其他药物用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌等疾病的治疗均显示出较为满意的疗效。多个临床研究初步显示单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC疗效突出，耐受性较好。

（8） 沙戈匹隆（sagopilone，XL219477）：是第三代埃博霉素衍生物。临床前研究表明，该药对多种肿瘤具有抑制作用且耐受性良好，还可通过血脑屏障。迄今，对该药的临床研究甚少，其对肺癌患者，尤其是有脑转移患者的疗效和不良反应亟待研究。

这些新药都是那些既往已证明对NSCLC有效的化疗药物的类似物或同类药物。迄今，还没有足够的临床研究证明这些药物在肺癌化疗中具有独特的优势。但其中一些药物如nab-P可能在鳞癌中有一定的潜在优势。

二、 肺癌化疗的生物标志物及临床价值

肺癌是所有实体瘤中疗效最差的恶性肿瘤之一。自20世纪70年代以来，化疗逐渐成为晚期NSCLC的主要治疗措施。近20年来，含铂三代两药方案成为晚期NSCLC的标准化疗方案，并明显提高了治疗的ORR，延长了患者的生存时间，但晚期NSCLC化疗有效率仍徘徊在15%~40%左右，中位OS为7.4~10.3个月。在2002年发表的ECOG1594研究［8］中，共收集了1207例NSCLC患者应用三代含铂标准方案化疗的数据。结果显示，其1年生存率为33%。2008年JMBD研究［22］中对于应用培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂的1725例NSCLC患者的生存数据分析显示其治疗有效率仍在28.2%~30.6%之间。这些数据似乎都在应验10多年前NIH在2001年报告中的预测数据：70%的肿瘤化疗都是无效的，肺癌是典型代表［23］。

那么，如何改变当前多数人无效，仅有少数患者能够长期存活的治疗现状？JMBD研究［22］揭示了不同病理类型的患者化疗疗效存在明显差异，培美曲塞对肺腺癌的治疗效果更优，而吉西他滨对肺鳞癌的疗效则更胜一筹。化疗并非千篇一律的按章办事，需要结合患者的病理学类型、甚至分子分型从而因人施治。

EGFR是广为熟知的肺癌相关基因靶标，其在分子靶向治疗中的价值和地位迄今是无可替代的。在化疗中，相关数据分析表明，EGFR突变也具有化疗的靶向预测价值。在著名的IPASS研究中，对于使用含铂方案治疗的NSCLC患者，EGFR突变型和野生型的有效率分别为46.6%和21.8%（P=0.021）。提示EGFR突变是细胞毒药物有价值的疗效预测指标［24］。ALK是继EGFR之后的又一个重要的NSCLC驱动基因。临床实践表明，ALK融合基因阳性的患者化疗效果比阴性者差。

Kalikakia等［25］回顾性分析了162例晚期NSCLC一线化疗效果与EGFR及K-RAS突变状态之间的关系。结果发现，含铂方案化疗的ORR在EGFR突变型组和野生型组分别为62.5%和23.9%（P=0.034）；而K-RAS突变型组和野生型组的ORR分别为29.4%和30.2%（P＞0.05）。多变量因素分析提示，EGFR突变是一线化疗效果的独立预测因素，而K-RAS突变与一线化疗反应无关；含铂方案化疗时，EGFR突变阳性且K-RAS突变阴性者比两者均阴性者OS更长。

CTLA4、PD-1和PD-L1是肿瘤免疫治疗中最引人瞩目的分子靶点。这些抗原在肿瘤组织中含量丰富，但在血液中的分布及临床价值仍不清楚。程颖教授等［26］分析了230例初治的SCLC患者和60名健康对照者血液中CTLA4、PD-1和PD-L1的分布及对化疗疗效的预测价值。分别在化疗前和化疗2个周期后采集外周血，应用流式细胞术检测CTLA4、PD-1和PD-L1。结果显示，化疗前，肿瘤组中CD4+CD25+CTLA4+细胞数显著高于对照组（6.67%±4.71% vs. 1.91%±1.27%，P＜0.001），肿瘤组CD8+PD-1+细胞数显著少于对照组（11.49%±5.23% vs. 22.5±4.21%，P＜0.001）。在2个周期化疗后，CD4+CD25+CTLA4+细胞数下降至5.57%±3.77%，P=0.04。但CD8+PD-1+细胞数无明显变化。该研究提示CD4+CD25+CTLA4+细胞数可能对SCLC化疗疗效有预测作用。

ERCC1、RRM1、TS、BRCA1、K-RAS突变等生物标志物在指导肺癌个体化化疗中具有一定的潜在价值。详见“第二章 生物标志物及药物基因组学在肺癌个体化治疗中的作用”。

三、 肺癌常用化疗方案、剂量和用法［27］

（一） NSCLC常用一线化疗方案（表1）

（二） NSCLC放化疗常用联合方案

1. NSCLC同步放化疗常用联合方案（表2）

2. NSCLC序贯放化疗方案（表3） 化疗→放疗。

3. NSCLC同步放化疗后的常用化疗方案（表4）

（三） SCLC常用化疗方案

1. 局限期SCLC化疗方案（表5，最多4~6个周期）

化疗联合放疗：推荐使用顺铂/依托泊苷（证据级别：1级）。同步放化疗过程中不推荐使用重组人粒系、巨核系集落刺激因子。

2. 广泛期SCLC化疗方案（表6，4~6个周期）

3. SCLC二线化疗常用方案 尽管SCLC对化疗往往很敏感，一线化疗ORR高达80%~90%左右，但80%的局限期患者和几乎全部的广泛期患者在1年左右复发或进展。

NCCN（2015）指南推荐，对于规范化疗结束后3个月内疾病复发进展者（属耐药性复发，refractory relapse），建议这些患者（PS=0~2）首选参加临床试验，也可选择紫杉醇、多西他赛、拓扑替康（口服或静脉）、伊立替康、吉西他滨、异环磷酰胺、替莫唑胺（75mg/m2，d1~d21）。对于难治性复发的患者二线治疗ORR往往不超过15%。实际上，还有约5%的SCLC患者对一线化疗没有反应（属原始耐药），对于这些患者可考虑拓扑替康、氨柔比星、紫杉类药物和吉西他滨等，也可能需应用放疗等治疗方法。

对于化疗结束后3个月后复发者（属敏感性复发，sensitive relpase），可选择拓扑替康口服或静脉使用（证据级别：1类），紫杉醇，多西他赛，伊立替康，吉西他滨，长春瑞滨，口服依托泊苷，替莫唑胺，环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV方案）。对于敏感性复发者二线治疗的ORR为20%~40%。

对于6个月后复发者，可选择初始方案，其ORR可达60%。治疗时需重新评估PS状况及初治用药情况。对于PS评分差的患者，考虑剂量下调代替使用生长因子。

所有复发者，均可推荐参加临床试验。

四、 肺癌的化疗模式

肺癌的化疗主要分为根治性化疗、姑息性化疗、辅助化疗、新辅助化疗及局部化疗等。

1. 根治性化疗 通过足量、足疗程的联合化疗等方式来治愈或完全控制肿瘤。适用于对化疗敏感的SCLC患者。

2. 姑息性化疗 这是晚期肺癌的主要化疗方式，也是其主要的治疗方法之一。一般情况下，这种治疗不可能彻底消灭肿瘤细胞，仅能使部分患者获得缓解或一段时间的稳定，改善患者生活质量，延长其生存时间。姑息性化疗一般分为全身性化疗（systemic chemotherapy）和局部化疗（local chemotherapy）。按照“先全身，后局部”的治疗原则，在开始治疗时往往即行全身化疗。全身化疗又分为一线化疗、二线化疗、三线化疗等，而局部化疗主要包括腔内化疗、介入化疗及瘤体内注射化疗药物等。

3. 新辅助化疗和辅助化疗 

4. 局部化疗 节拍化疗（metronomic chemotherapy） 是近年兴起的一种化疗新模式。指规律、频繁（每周给药1~3次）地给予低剂量的细胞毒药物（1/10~1/3的MTD），而没有较长的治疗间歇。其实质就是抗肿瘤血管生成治疗。节拍化疗不仅直接作用于肿瘤细胞和血管内皮细胞，还可调节机体的免疫功能，靶向作用于肿瘤干细胞，诱导肿瘤细胞休眠。该模式较传统化疗毒副作用小、作用更持久，还可克服肿瘤耐药。节拍化疗多用于晚期肺癌的二线或后线治疗。

序贯化疗和交替化疗亦是目前正在探讨的化疗模式。

五、 肺癌个体化化疗的临床实践

（一） NSCLC的个体化治疗策略

目前根据NCCN指南及中国肺癌诊疗规范等指导性文件，NSCLC的化疗方案以三代药物联合铂类为标准方案。对无选择的治疗人群，联合治疗有效率在15%~40%之间，但对于通过病理学类型、生物标志物筛选后的人群，化疗的有效率可提高到45%~60%，而且，不良反应的发生率及程度也明显减轻。

1. NSCLC化疗的一般原则和注意事项

（1） KPS＜60或ECOGPS＞2的肺癌患者不宜进行化疗。

（2） 白细胞计数＜3.0×109/L、中性粒细胞＜1.5×109/L、血小板＜60×1010/L、红细胞＜2×1012/L、血红蛋白＜8.0g/dl的患者原则上不宜化疗。

（3） 肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值上限的2倍，或有严重并发症和感染、发热及出血倾向者不宜化疗。

（4） 在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的间歇期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；出现美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（4.0版）≥3级不良反应，对患者生命有明显威胁时应当停药，下次治疗时改用其他方案［28］。

（5） 必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外，化疗后每周检测两次血常规。

（6） 化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST1.1疗效评价标准。

2. NSCLC的化疗

（1） 一线化疗：是晚期NSCLC最为常用的治疗方式和肿瘤内科主要治疗方法之一。按照NCCN指南和中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版），一线化疗的适应证主要是针对晚期NSCLC患者。由于NSCLC对化疗的敏感性较差，故尽管三代含铂两药方案明显提高了疗效，但其ORR仅20%~40%，PFS4~6个月，MST8~10个月，1年生存率30%~40%，Ⅲ期和Ⅳ期患者CR分别仅为10%~15%和5%。故NSCLC一旦出现疾病进展，即应更换化疗方案，原来的方案不再应用。

三代含铂两药方案是晚期NSCLC一线化疗的标准方案。2004年发表在JAMA杂志的一项meta分析［29］总结了1980～2003年20余年单药和联合方案的一线化疗效果。该研究共分析了65个临床试验、13 601例患者的临床数据。结果表明：三药联合方案可改善ORR，但不能延长OS，且毒副作用增大；两药联合方案的治疗反应率和1年生存率的绝对获益（分别为13%和5%）均较单药方案有明显优势（P＜0.001）。该研究提示，在20世纪90年代早期，三代细胞毒药物用于NSCLC的治疗，在缓解率和耐受性方面均显示出较好的效果；无论是单药方案还是多药联合方案均不是晚期NSCLC患者一线化疗的合适选择，含铂两药方案才是晚期NSCLC患者的标准方案；对无法耐受铂类副作用的患者可采用三代药物联合方案，其中吉西他滨联合多西他赛在不良反应方面有优势，可作为一线含铂方案的替代治疗。值得注意的是，该方案间质性肺病的发生率可达5%［30］。

一线化疗一般给予4~6周期。尽管NSCLC患者的疗效与化疗周期数相关，即周期数越多临床累计效果越好，但多数患者由于严重的不良反应而无法接受多于6周期的化疗。Park等［31］研究发现，三代含铂两药方案化疗2周期后，对于未进展的患者后续随机给予4周期或6周期化疗。结果显示，6周期附加化疗并未提高ORR（43% vs. 42%）和OS（15.9个月vs. 14.9个月）。随机分配到4周期组的患者比6周期组的患者有更多人接受了二线治疗，且毒副作用更低。

在NSCLC一线化疗中，个体化化疗概念的提出是基于PS评分。ECOG1594研究［8］是最早应用PS评分对含铂两药方案进行比较的大规模、多中心临床试验。该研究共收集了1207名PS=0~1的NSCLC患者，比较了4个含铂两药方案吉西他滨/顺铂、多西他赛/顺铂、紫杉醇/卡铂、紫杉醇/顺铂的疗效及毒副作用。结果显示，4个方案均在PS=0~1的NSCLC患者中显示出较好的疗效和良好的耐受性，提示PS评分是一线化疗的可靠筛选指标。

化疗方案最具异质性的是PS=2的晚期NSCLC患者。目前，对这类患者，各大指南均推荐首选单药化疗，当然，含铂两药方案也可酌情选用。2013年公布的CAPPA-2研究［32］是一个随机Ⅲ期临床研究，比较了吉西他滨联合顺铂和吉西他滨单药治疗PS=2的晚期NSCLC患者的疗效。共入组57例患者。结果显示，两组PFS分别为3.3个月和1.7个月（HR=0.49，95%CI：0.27~0.89，P=0.017），mOS分别为5.9个月和3.0个月（HR=0.52，95%CI：0.28~0.98，P=0.039）。该研究提示，吉西他滨联合顺铂一线治疗可显著改善PS=2的晚期NSCLC患者的PFS和OS；该方案未明显增加毒性反应，对QOL亦无明显危害。E1599研究［33］是一个随机Ⅱ期临床试验，首次直接比较了两个含铂方案治疗PS=2的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，吉西他滨/顺铂和紫杉醇/卡铂的ORR分别为22%和13%，DCR均为51%，MST分别为6.7个月和6.1个月，PFS分别为3.0个月和3.9个月，1年生存率分别为25%和19%，最常见的3~4度不良反应为中性粒细胞缺乏，分别为44%和47%。E1594、S0027等研究均得出了相似结论。这些研究提示，对于PS=2的患者，三代新药单药化疗是明智的选择，同时，部分PS=2患者的确可从两药联合方案中获益，但问题是，面对严重的毒副作用，临床医师必须认真筛选那些能真正从两药联合方案中获益的PS=2的患者。

没有证据支持PS＞2的患者使用细胞毒类药化疗。该类患者的治疗以早期姑息治疗为主。

JMDB研究［22］已经充分证明，对于鳞癌，吉西他滨/顺铂的疗效比培美曲塞/顺铂更具优势；对于非鳞NSCLC，培美曲塞/顺铂比吉西他滨/顺铂的疗效更好。

（2） 二线化疗：绝大多数NSCLC患者都会在一线化疗后4~6个月左右出现疾病进展［临床和（或）影像学］。这些患者中，大约仅50%进入二线治疗，其余患者由于体力状况下降而无法接受更多治疗。因此，选择合适的二线方案对延长患者OS、改善生活质量至关重要。目前，对于所有NSCLC组织学亚型及PS=0~2的患者，如果一线未使用，二线化疗可选择多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或多西他赛联合雷莫芦单抗（均为NCCN指南2B类证据）。迄今，二线化疗的ORR一般都低于10%（多西他赛为7%，培美曲塞为9.1%），PFS约2.5个月，OS约9个月。

多西他赛是最早进入二线治疗选择的药物。多个大规模、多中心的临床试验确定了多西他赛单药的二线治疗地位，并将多西他赛75mg/m2作为检验其他化疗药物是否可作为二线治疗的“金标准”［34，35］。大规模、多中心、随机对照的TAX320临床试验结果提示，经多西他赛75mg/m2治疗后RR可达15%~20%，OS为8.3个月，1年生存率提高到了37%，优于最佳支持治疗和长春瑞滨、异环磷酰胺化疗［35］。2013年发表的CTONG0904研究对中国NSCLC患者一线及维持治疗时多西他赛的剂量进行了研究。共入组378例患者，随机接受顺铂（75mg/m2，）联合多西他赛（剂量分别为75mg/m2和60mg/m2）方案治疗，共进行4个周期，对疾病未进展的患者随机应用多西他赛（60mg/m2）进行6个周期的维持治疗或给予BSC。结果显示，和BSC相比，多西他赛维持治疗显著延长了患者的PFS（5.4个月vs. 2.8个月，P=0.002）；初始化疗期间的ORR无显著性差异，60mg组的ORR为32.4%，75mg组的ORR为33.7%（P=0.80）。该研究提示，多西他赛60mg/m2与75mg/m2的疗效相似，且耐受性更好；和BSC相比，多西他赛60mg/m2维持治疗明显延长了NSCLC患者的PFS；60mg/m2可能是中国NSCLC患者使用多西他赛的最佳剂量。

多西他赛以何种方式给药可使患者获益更多，并能减少不良反应这也是临床医师所关注的问题。Di等［36］在JCO杂志发表的meta分析比较多西他赛每周方案与标准三周方案作为二线治疗的差异，并探讨了PS评分在指导个体化治疗中的价值。共纳入865例患者，433例接受三周方案，432例接受每周方案。结果显示，两组OS无显著性差异（27.4周vs. 26.1周，P=0.24），但每周方案组中性粒细胞减少以及粒缺性发热较三周方案组明显减少（P＜0.0001）。该研究提示，多西他赛每周方案治疗时安全性更好；PS评分是指导能否二线应用多西他赛化疗的重要个体化指标。

对于PS评分好的患者能否采用多西他赛联合铂类的治疗方案呢？Reck等［37］对比了多西他赛联合奈达铂与多西他赛单药的临床疗效和安全性。该研究共入组1314例患者，随机分入联合组（655例），单药组（659例）。治疗3周期后，两组患者的PFS出现明显差异，联合组与单药组中位生存期分别为3.4个月和2.7个月（HR=0.79，P=0.0019）。3级以上不良反应中，联合组和单药组分别为6.6%和2.6%。而在分层分析时发现，两组中腺癌患者的生存比例与其他类型患者之间存在显著统计学差异，腺癌患者与其他病理类型患者的MST为12.6个月和10.2个月（HR=0.83，P=0.0359）。该研究提示，既往一线接受顺铂治疗的患者二线应用奈达铂也是合理选择；在二线治疗中，PS评分好的患者应用含铂两药方案安全有效。

在二线化疗中，单药培美曲塞的剂量一直是临床研究的焦点。在具有里程碑意义的Ⅲ期随机对照试验JMEI研究［38］中将培美曲塞和多西他赛在NSCLC二线治疗中进行头对头比较，评价其疗效和安全性。该研究共纳入571例复治Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，随机分为多西他赛（75mg/m2）组（288例）和培美曲塞（500mg/m2）组（283例），主要研究终点是OS。结果显示，两组的ORR（9.1% vs. 8.8%）、OS（8.3个月vs. 7.9个月）、PFS（均为2.9个月）和1年生存率（均为29.7%）均无明显差别，但培美曲塞组毒副作用较多西他赛组明显降低（两组Ⅲ/Ⅳ中性粒细胞减少分别为5.3%和40.2%），在增加培美曲塞的剂量后并未显示更好的疗效。汇总了其他研究结果后发现，高剂量的培美曲塞并不能改善OS，反而增加了毒副作用。Scagliotti等对JMEI研究中的非鳞癌亚组进行了分析，发现培美曲塞组较多西他赛组显著延长OS 1.3个月，死亡风险降低达22%（HR=0.778，95%CI：0.607~0.997，P=0.0475）。综上，对于总体人群，培美曲塞和多西他赛在NSCLC二线治疗中疗效相当，但培美曲塞安全性更好；培美曲塞单药500mg/m2成为晚期非鳞NSCLC的标准二线治疗，尤其是一线化疗未使用该药的非鳞NSCLC患者。

培美曲塞和多西他赛单药的疗效和安全性已经为临床所证实，但两药联合应用能否在二线治疗中发挥更大作用，能否起到效果叠加的作用？治疗剂量如何选择？这是临床医师所关注的问题。Kroeber等［39］观察了6例Ⅲb/ⅣNSCLC患者应用多西他赛联合培美曲塞的治疗效果，培美曲塞剂量为200~300mg/m2，多西他赛剂量为20~30mg/m2，d1、d8、d15给药。结果显示，6例患者未出现明显的3级毒性反应，最明显的不良反应是乏力。4例患者完成了4周期治疗，2例患者死亡，但与化疗无关。该研究提示，多西他赛联合培美曲塞治疗晚期NSCLC可耐受并显示出一定的临床疗效。由于样本量太小，该方案的临床价值仍有待进一步研究。

在2015年ASCO会议上报告的WJOG5208L研究是一项比较奈达铂/多西他赛（ND）和顺铂/多西他赛（CD）治疗晚期/复发性肺鳞癌的Ⅲ期临床试验。结果显示，ND组和CD组的中位OS分别为（13.6个月和11.4个月，HR=0.81，P=0.037），两组的PFS分别为（4.9个月和4.5个月，HR=0.83，P=0.05）；ND组更常见的≥3级不良发应为中性粒细胞减少（82.5% vs. 70.3%）和血小板减少（9.0% vs. 0）。该研究提示，奈达铂/多西他赛方案有望成为晚期/复发性肺鳞癌的新的一线治疗标准方案。

节拍化疗是晚期NSCLC患者二线及后线治疗的新策略。Tandon等（2013）进行了一项每周紫杉醇节拍化疗治疗晚期NSCLC的回顾性研究。共入组100例晚期NSCLC患者。结果显示，ORR为37%，SD率为35%，中位PFS为5个月，中位OS为12个月；3级毒性有贫血（2%）、中性粒细胞减少（10%）、中性粒细胞缺乏性发热（2%）、感觉神经病变（15%）、运动神经病变（4%）。提示每周紫杉醇方案治疗晚期NSCLC疗效好，毒副作用少。替莫唑胺、多西他赛等单药节拍化疗、多西他赛联合环磷酰胺节拍化疗及EP方案联合贝伐单抗节拍化疗也得出了相似的结论。提示节拍化疗是晚期NSCLC一种有前景的治疗模式。当然，在临床应用中必须注意节拍化疗的累积毒性和长期毒性。

（3） 三线治疗：对于二线治疗后，PS=0~2的患者可进行三线化疗。三线治疗临床适用范围较窄。经过一线、二线治疗，待患者再次出现疾病进展时，绝大多数患者的PS评分均较差，且多数三代化疗药物都已经使用过。因此，临床上能够坚持到三线化疗的患者很少，且治疗往往处于无药可用的窘境。根据大型临床试验结果及NCCN指南的推荐，三线化疗药物仍然是多西他赛、培美曲塞和吉西他滨（证据级别：2B）。三线化疗首选临床试验，或换药治疗。在三线治疗过程中，由于患者的既往治疗效果及再次复发和进展的情况不尽相同，三线治疗的用药剂量和给药方式是临床关注的重点。Kawaguchi等［40］研究了多西他赛在三线治疗中的疗效。在二线靶向治疗进展的患者及EGFR野生型的患者中，多西他赛60mg/m2三周方案可作为一个能够接受的较好方案。该方案的中位PFS达到3.2个月，OS达到10.9个月，疗效优于厄洛替尼三线治疗。可见，在无EGFR敏感突变或靶向治疗后进展的患者中，化疗药物仍是重要的选择。

（4） 四线化疗：尽管一些国家已经对进展期NSCLC患者应用四线化疗，但关于四线化疗临床获益的研究很少。最近，一项回顾性研究［41］共纳入383例经过一线化疗的Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者，对其进行统计学分析。结果显示，所有患者接受一线治疗后的中位OS为11个月，接受四线或更进一步治疗的患者比接受三线或更少治疗的患者OS长（27个月vs. 9个月，P＜0.0001）。多因素分析显示，四线或更进一步治疗是OS的独立相关因素。四线治疗开始时PS评分好（PS=0~1）的患者OS较长（10个月vs. 2个月），一线治疗后疾病控制好的患者OS也较长（10个月vs. 7个月）。该研究表明，临床上PS=0~1的NSCLC患者，三线治疗后疾病进展者可进行四线治疗。

尽管多线化疗有可能为患者的生存带来希望，但同时也伴随着治疗无效和毒性蓄积的风险增大，加之目前前瞻性评估三、四线化疗的研究甚少，有限的回顾性研究显示三线和四线化疗的ORR为2%~17%，中位OS为5~13个月；既往对化疗反应好、PS0-1的患者更可能从三线和四线化疗中获益。由于是回顾性研究，证据级别低，故在临床上应结合患者具体情况和治疗意愿做出谨慎而明智的选择。

（5） 术后辅助及新辅助化疗

（二） SCLC个体化治疗的临床实践

1. SCLC个体化治疗的基础——临床分期治疗的实施 SCLC占肺癌患者的10%~

15%，其恶性度高，细胞代谢活跃，倍增时间短，早期即可出现广泛转移，尤其是脑转移。诊断时，多数SCLC患者都出现了血行转移，处于广泛期（extensive stage-SCLC，ES-SCLC），而只有约1/3的SCLC患者属于局限期（limited stage-SCLC，LS-SCLC）。

准确的分期是SCLC治疗的前提。根据国家卫生计生委颁发的《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》，对于接受非手术治疗的患者可采用美国退伍军人医疗中心（VA）专家小组分期意见，分为LS-SCLC和ES-SCLC；对于接受外科手术治疗的患者采用IASLC 2009年第七版分期标准。VA分期方案是根据患者疾病侵犯程度将SCLC分为两期：①LS-SCLC为病变局限于一侧胸腔内，包括有同侧锁骨上窝或纵隔淋巴结转移（包括对侧纵隔淋巴结）；②ES-SCLC为病变超过一侧胸腔，包括对侧锁骨上、对侧肺门淋巴结转移、恶性胸腔或心包积液或者血行转移。由于大多数SCLC的文献根据VA定义将患者分为LS-SCLC和ES-SCLC，故该分期经常用于临床决策。IASLC分期是基于循证医学证据的，显示SCLC不同分期具有不同的预后，TNM分期系统也适用于SCLC。近年来的研究提示，关于SCLC分期使用TNM分期系统更好，因为其能更精确地评估预后和指导个体化治疗［42，43］。综合VA分期和IASLC的分期，LS-SCLC被定义为Ⅰ~Ⅲ期（任何T，任何N，M0），治疗目标是用化疗联合放疗尽可能达到根治，但需除外T3、T4期因肺内多发结节或因肿瘤体积过大而无法纳入1个放射野。ES-SCLC被定义为Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或T3、T4期肺内多发结节，或者瘤体/结节体积过大而不能够纳入1个放射野。由于SCLC的侵袭特征，分期不应将治疗推迟1周以上。

由于生物学行为的特殊性，SCLC的治疗更强调全身治疗。因此，全身化疗是SCLC主要的治疗手段。

SCLC是多学科综合治疗的成功典范。其分期综合治疗模式如下［42］：

（1） Ⅰ期SCLC（非常局限期）：手术+辅助化疗（EP/EC 4~6周期）。大约仅2%~5%SCLC属于可手术切除的Ⅰ期患者。

（2） Ⅱ~Ⅲ期（局限期）及PS评分0~2分的SCLC：放、化疗联合为标准治疗模式（同步化放疗为1类证据）：①可选择序贯或同步治疗；②序贯治疗推荐1~2周期诱导化疗后同步化、放疗；③经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行PCI。

（3） Ⅳ期（广泛期）SCLC：以化疗为主的综合治疗，旨在改善生活质量。

复发和转移是SCLC不能治愈的原因，而造成复发和转移的原因在于耐药。SCLC对初始化疗高度敏感，LS-SCLC的ORR达80%~90%，CR率达50%~70%，中位OS达16~24个月（未经治疗者中位OS为14~17周），2年生存率为40%，5年生存率为10%~20%；ES-SCLC的ORR为60%~70%，CR率为20%，中位OS为7~12个月（未经治疗者中位OS为7~9周），2年生存率＜5%，5年生存率＜2%［44，45］。接受化疗者与未接受化疗者相比，中位OS可提高4~5倍，然而，绝大部分患者随着治疗时间的延长最终在12个月左右发生耐药而导致复发，治疗失败。这是SCLC面临的最大挑战。对于这些患者，如不采取治疗，其生存时间仅2~3个月。如接受二线化疗，肿瘤可能回缩或稳定，但患者的生存时间很少能超过6个月。

2. SCLC的化疗适应证、禁忌证及常用化疗方案的评价

（1） SCLC化疗适应证及禁忌证：由于SCLC对化疗敏感，故化疗是SCLC的主要治疗手段，4~6周期且没有维持治疗的以铂类为基础的化疗是其公认的标准治疗方案［46］，完成后一般不推荐继续化疗。对PS=3的患者也可酌情考虑化疗。余注意事项同NSCLC。

（2） LS-SCLC治疗：主要包括手术联合化疗、化疗联合放疗两种模式。在SCLC中Ⅰ期可行手术治疗，临床分期超出T1-2N0的患者不能从手术中获益，但Ⅰ期患者的手术需要严格全身筛查转移病灶，标准术式为肺叶切除和双侧纵隔淋巴结清扫术或取样；无淋巴结转移的患者术后单纯化疗；对于有N1转移者，需辅助化疗。术后放疗的效果尚不清楚，需进行前瞻性随机对照研究；术后发现有N2转移的患者需进行同步化疗及纵隔放疗。

按照NCCN-SCLC指南（2015）推荐，不能手术的LS-SCLC患者的标准治疗为化疗联合放疗（1类证据）。一线标准化疗方案为依托泊苷联合顺铂（EP），其药物剂量不同的原因为联合胸部放疗的次数、分割方式和剂量不同。顺铂（60mg/m2，d1）联合依托泊苷（120mg/m2，d1~d3）方案的放疗剂量为每日2次，每次1.5Gy，3周内45Gy，在化疗的第1~2周期后开始（同步放化疗，1类证据）。该方案较5周内45Gy（每天1次，每次1.8Gy）方案的生存率有显著提高（P=0.04），3级以上的放射性食管炎的发生率从44%减少至23%［47］。EP方案较其他化疗方案联合胸部放疗可将LS-SCLC的5年生存率提高了5%~10%，故EP联合胸部放疗是LS-SCLC首选的一线治疗方案。

依托泊苷联合顺铂用于放疗前的诱导化疗，其剂量和方案为顺铂（80mg/m2，d1）、依托泊苷（100mg/m2，d1~d3）、放射治疗（每次1.5Gy，每天2次，d2开始，总剂量45Gy），在放疗结束后接受伊立替康60mg/m2、d1、d8、d15联合顺铂60mg/m2、d1，28天为1周期，共3周期。该治疗方案的反应率为88%，CR为41%，MST为23个月，2年和3年生存率分别为49%和29.7%。3/4级治疗相关毒性反应发生率在14%~20%之间［48］。可见该治疗方案具有良好的ORR和OS获益，毒性反应可接受。

进行同步或序贯放化疗的患者往往需要好的体能状况和肝肾功等，在耐受性较差或高龄及潜在的肝肾功能受损的患者中，放疗可应用超分割（hyper fractionated radiotherapy，HFRT）方式给予，此时化疗方案可选择卡铂（AUC 5~6，d1）联合依托泊苷（100mg/m2 d1~d3）。Skarlos等［49］分析了81例LS-SCLC患者，分为2组，均给予CE方案联合HFRT治疗，其中42例患者在第1周期时即给予HFRT，39例患者给予序贯放化疗。结果显示，两组的ORR为76%和92.5%，从单纯数据看ORR似有升高趋势，但差异无统计学意义（P=0.07），CR率分别为40.5%和56.5%，第1周期即开始接受放疗的患者的毒性反应发生率明显低于第4周期时接受放疗的患者。由此可见，对于LS-SCLC，化疗联合HFRT也是治疗的重要策略，但究竟同期治疗和序贯治疗孰优孰劣，HFRT何时介入效果更好，这些都需进一步研究。

伊立替康是SCLC治疗中一种很有潜力的药物。迄今，已经进行了多项关于伊立替康联合顺铂（IP）一线治疗LS-SCLC的Ⅱ期临床研究。2007年，Lee等报道了一项IP方案一线治疗LS-SCLC的临床研究。共入组76例患者，进行2周期的IP方案化疗后继而应用EP方案进行2周期的化疗并联合同步放疗。结果显示，ORR为97.1%，CR率为44.9%，1、2年生存率分别为75.2%和51.4%，PFS为11个月，中位OS为24.9个月；IP方案的骨髓抑制较EP方案轻，但腹泻却重于EP方案。Joo Hyuk Sohn等应用IP方案化疗并在第2周期时联合同步放疗治疗LS-SCLC的Ⅱ期临床研究显示，ORR为87.9％，CR率45.5％，PFS和OS分别为14.4和26.1个月，2年PFS率和OS率分别为26.8%和54.9%。2010年，Jeong等进行的一项回顾性研究（n=30）显示，IP方案诱导化疗后再用IP方案联合同步放疗治疗LS-SCLC的ORR达100%，1、2年生存率分别为89.1%和60.9%，中位PFS为11.6个月，中位OS为34.2个月；毒性反应可耐受。以上研究提示，IP方案联合放疗治疗LS-SCLC的疗效令人满意；IP方案是LS-SCLC可以选择的一线治疗方案；LS-SCLC的治疗应尽早联合放疗；腹泻是IP方案需要注意的严重毒副作用，而且该方案d1、d8、d15给药，导致患者的依从性较差。鉴于IP方案治疗LS-SCLC的研究样本量均较小，故应开展该方案联合放疗治疗LS-SCLC的大样本、前瞻性研究以确定其能否成为新的标准一线治疗方案。

关于同步放化疗的时机，尽管多数研究认为放疗应尽早开始，但早期同步放化疗导致的毒副作用不容忽视，在临床应用中不能一概而论。多个研究认为应在化疗的第1~3周期开始同步放疗；对于一般状况和对治疗的副作用耐受性均较差的患者，或肿瘤体积较大、放疗难以安全实施者，可考虑先行2个周期化疗后再行同步放化疗；而对于应用含铂方案化疗，特别是拟采用超分割放疗者，建议尽早开始同步放化疗以改善疗效。

LS-SCLC二线治疗的标准方案为拓扑替康单药化疗。

（3） ES-SCLC的治疗：ES-SCLC的治疗在近30年来一直举步维艰且收效甚微［50，51］。因为肿瘤已广泛转移，胸部放疗在ES-SCLC治疗中的作用有限（不能改善OS），故一般不做常规治疗，仅作为缓解症状时的姑息治疗放疗，且关于SCLC的分子靶向研究一直没有突破性进展。目前，ES-SCLC的治疗仍主要以全身化疗为主。ES-SCLC的治疗也分为一线治疗和二线等治疗。1970年以后，CAV（环磷酰胺/多柔比星/长春新碱）方案被推荐为SCLC的一线化疗方案，随后的研究证实，EP方案和CAV方案疗效相同，但毒副作用明显较CAV方案小，故EP/EC方案成为ES-SCLC标准一线治疗方案。在2011年NCCN指南将CAV方案从一线治疗推荐中删除后，2015年NCCN-SCLC指南中ES-SCLC一线化疗方案推荐EP/EC或伊立替康/顺铂（IP）/伊立替康/卡铂（IC），但既往的一些临床研究［52］在对比EP和IP方案的疗效及不良反应方面存在争议。日本的Ⅲ期临床研究（JCOG 9511）［53］中IP组比较EP组的ORR分别为84.4%和67.5%（P=0.02），中位OS及PFS均存在统计学差异（P=0.02），1年生存率分别为58.4%和37.7%。该研究显示，在ES-SCLC一线治疗中IP方案优于EP方案。但在SWOG0124研究［54］中所得到的结果与日本的研究结果却大相径庭。该研究纳入671例患者，IP组324例，给予伊立替康50mg/m2（d1、d8、d15），顺铂60mg/m2（d1），4周为一周期；EP组顺铂80mg/m2（d1），依托泊苷100mg/m2（d1~d3），3周为1个周期。经过4周期治疗后，IP和EP组的有效率分别为60%和57%（P=0.56），两组PFS分别为5.8个月和5.2个月（P=0.07），3/4级严重的骨髓毒性反应发生率两组分别为68%和33%，严重的腹泻等消化道反应发生率两组分别为15%和4%。IP方案在疗效方面未表现出优越性，且在不良反应方面更为严重。因此，以顺铂为基础的联合方案是ES-SCLC化疗的优先选择，但EP方案仍是其一线治疗的标准方案。SWOG0124研究［54］进一步分析了IP方案化疗出现重度不良反应患者的血清基因组学改变，在169名严重不良反应患者的基因组中发现，在重度腹泻的患者血清基因组ABCB1基因的C3435T部位存在SNP的T/T颠换，推测其可能与重度腹泻相关；在重度血液学毒性患者中存在UGT1A1基因的G-3156A部位A/A插入改变。研究认为，可以应用血清基因组学改变预测哪些患者在应用IP方案后更易出现严重不良反应。该研究与日本的JCOG 9511试验比较可见，在东西方不同人种之间可能存在药物基因组及代谢方面的不同，这对SCLC的个体化治疗具有重要的指导作用。

洛铂是第三代铂类药物。我国学者程颖等在2014年ASCO大会上公布了依托泊苷联合洛铂（EL）方案和依托泊苷联合顺铂（EP）方案一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性的Ⅲ期前瞻性、多中心RCT研究结果［55］。该研究共入组234例中国ES-SCLC患者，按1∶1比例随机分配至EL组（122例）和EP组（112例）。EL组：依托铂苷100mg/m2，d1~d3；洛铂30mg/m2，d1，q21d。EP组：顺铂80mg/m2，d1；依托铂苷100mg/m2，d1~d3，q21d。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、QOL和毒副作用。所有患者中，85例患者在基线、2周期化疗完成和疾病进展时检测了CTCs。结果显示，EL组和EP组中位PFS分别为5.37个月和5.99个月（P=0.16）；DCR分别为82.64%和83.78%（P=0.86）；两组肾毒性的发生率分别为2.48%和11.71%（P=0.0079）；恶心、呕吐的发生率分别为22.31%和36.04%（P=0.0292）、14.05%和25.23%（P=0.0453）。基线和治疗2周期完成时，CTCs计数＜5的患者OS显著延长。该研究表明，就ES-SCLC患者的疗效来说，EL方案和EP方案相当；就毒副作用来说，EL方案优于EP方案；EL方案有望成为ES-SCLC患者一线治疗新的选择；CTCs计数可能对预测ES-SCLC患者的预后有一定的潜在价值。

剂量密集型化疗在高危乳腺癌患者的治疗中取得一定疗效，但是SCLC患者是否同样可以获益呢？Junta等［56］进行的Ⅰ期临床试验显示，在粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）的支持下交替使用顺铂、拓扑替康联合紫杉醇与顺铂、氨柔比星联合紫杉醇的密集化疗方案一线治疗ES-SCLC，探索剂量密集型化疗方案的剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLTs），评估最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）和确定推荐剂量（recommended dose，RD）。具体给药方式为：顺铂（固定剂量40mg/m2，d1），拓扑替康（1~1.2mg/m2，d1~d4），紫杉醇（100~120mg/m2，d4），第5天给予粒细胞集落刺激因子直至中性粒细胞达到5000/μl，随后给予第二种联合方案顺铂（固定剂量40mg/m2，d1），氨柔比星（35~40mg/m2，d1~d3）和紫杉醇（100~120mg/m2，d4）。采用3+3队列组合进行剂量递增，最后确定DLTs为4级中性粒细胞减少或血小板减少超过7天，中性粒细胞缺乏性发热、3/4级非血液学毒性和治疗中断28天。共入组11例患者，观察到1例患者在最大剂量水平出现中性粒细胞缺乏性发热，可能因为治疗中断时间短，研究没能证实MTD。结论认为，顺铂（40mg/m2），拓扑替康（1.2mg/m2）、紫杉醇（100mg/m2）和氨柔比星（40mg/m2）的剂量密集型化疗可能是治疗ES-SCLC的安全且可行的方案，但由于样本量太小，疗效和安全性尚需扩大样本进行多中心随机对照研究。

Yosuke等［57］进行的伊立替康/卡铂（IC）与氨柔比星/卡铂（AC）一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床试验，旨在为Ⅲ期临床研究确定一个疗效上可以与依托泊苷联合卡铂进行比较的最佳治疗方案。试验共入组71例初治ES-SCLC患者，随机接受4~6周期伊立替康（70mg/m2，d1，d8）联合卡铂（AUC5，d1）三周重复或氨柔比星（35mg/m2，d1~d3）联合卡铂（AUC4，d1）每三周重复。主要终点为ORR，次要终点为PFS、OS和毒性。结果显示，IC和AC组ORR分别为79%（95%CI：62%~91%）和89%（95%CI：73%~97%），中位PFS分别为5.1个月和6.1个月（P=0.01），中位OS分别为14.9个月和15.9个月，3/4级毒性反应包括中性粒细胞减少（53%和89%），贫血（26%和20%），血小板减少（18%和14%）和粒缺性发热（12%和19%）。该研究提示，AC组的PFS优于IC组，且毒性反应可耐受，但尚需大样本、多中心的RCT研究加以验证。

贝洛替康一种是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类新药。一项关于贝洛替康联合顺铂一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床研究［58］显示，贝洛替康0.5mg/m2，d1~d4，顺铂60mg/m2，d1，3周重复。共入组42例患者，可评价人群的ORR为83.9%，中位随访时间为9.9个月，中位PFS为6.9个月（95%CI：6.6~7.2个月），中位OS为11.2个月（95%CI：9.9~12.5个月），3级以上毒性反应包括中性粒细胞减少（90.2%）血小板减少（63.4%）和贫血（34.1%），16例患者出现粒缺性发热，4例因肺炎导致死亡。结果显示，贝洛替康联合顺铂一线治疗ES-SCLC疗效尚可，但其血液学毒性难以接受；应用贝洛替康治疗时应该对患者加以选择，并密切观察、处理其不良反应。正在进行的比较贝洛替康/顺铂与EP方案疗效和安全性的Ⅲ期临床研究（COMBAT）可能会带给我们更多的信息。

近年来，对培美曲塞治疗ES-SCLC的疗效进行了评价。Socinski等［59］进行的一项Ⅲ期临床试验比较了培美曲塞/卡铂和依托泊苷/卡铂一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。共入组733例患者。结果显示，培美曲塞/卡铂组ORR 25%，初步OS7.3个月，PFS3.68个月；依托泊苷/卡铂组ORR为41%，初步OS 9.6个月，PFS5.32个月。治疗中或30天内的死亡率培美曲塞/卡铂组为16%，明显高于依托泊苷/卡铂组（10%，P=0.032）。这些数据提示，依托泊苷/卡铂明显优于培美曲塞/卡铂。

沙戈匹隆是第三代埃博霉素衍生物。一项研究沙戈匹隆/顺铂一线治疗ES-SCLC的Ⅰ期临床研究显示，7例接受Ⅱ期研究推荐剂量的患者中有6例达到客观缓解。提示沙戈匹隆/顺铂方案一线治疗SCLC的疗效突出，但确切的结论尚需Ⅱ期研究证实。已知沙戈匹隆能通过血脑屏障，但关于其治疗脑转移瘤的相关临床研究鲜见报道。这显然是值得期待的。

ES-SCLC一线治疗远期疗效有限，所以，二线治疗的压力同样很大而且缺乏突破性进展。在一线治疗结束后，几乎所有的ES-SCLC患者均会复发，且这些患者的预后很差。若PS评分较好且治疗意愿较为强烈的患者可进行二线治疗。

2015版NCCN指南推荐，SCLC根据复发时间不同二线推荐了多种单药化疗，但拓扑替康为NCCN指南唯一推荐的用于SCLC的标准二线单药化疗方案。Von Pawel等［60］比较了拓扑替康（1.5mg/m2，d1~d5，q21d）与CAV方案（环磷酰胺1000mg/m2、多柔比星45mg/m2、长春新碱2mg，d1，q21d）治疗耐药复发性ES-SCLC的Ⅲ期临床试验。共入组211例患者，其中拓扑替康组107例，CAV组104例。结果表明，两组分别为ORR 24.3%和18.3%，中位OS 25周和24.7周。尽管拓扑替康ORR与中位OS方面与CAV方案无明显差别，但拓扑替康组呼吸困难、厌食、声音嘶哑、疲劳和日活动量等症状较CAV组明显改善，从而开启了拓扑替康治疗复发性SCLC的新纪元。随后的研究也证明口服和静脉用拓扑替康疗效一致，且口服血液学毒性相对较小。FDA已经批准了口服拓扑替康可用于治疗敏感、耐药及难治复发性SCLC。

氨柔比星是近年来研究最多且最具前景的治疗复发性SCLC的新药。JCOG0901［61］公布了氨柔比星治疗复发性SCLC最新研究结果。试验共入组了82例复发性SCLC，氨柔比星40mg/m2，d1~d3，ORR及中位OS分别为32.9%和8.9个月，主要不良反应为粒细胞缺乏，其中4级中性粒细胞缺乏发生率为26.8%。氨柔比星可作为单药治疗复发性SCLC的一种选择。Jotte等［62］进行了一项Ⅲ期临床试验，头对头比较了氨柔比星与拓扑替康治疗复发性SCLC的疗效。共入组637例患者，其中424例接受了氨柔比星40mg/m2、d1~d3、q21d，213例接受拓扑替康1.5mg/m2、d1~d5、q21d。结果显示，氨柔比星组与拓扑替康组RR分别为31.1%和16.9%（P＜0.0001），DCR分别为70%和61.5%，中位PFS分别为4.1个月和3.5个月（P=0.0182），中位OS分别为7.5个月和7.8个月（P=0.1701）。在3/4级毒性反应方面，中性粒细胞减少分别为41.2%和51.3%，血小板减少分别为21%和54%，贫血分别为16%和30%，粒细胞减少性发热分别为10%和4%（均P＜0.05）。提示氨柔比星较拓扑替康具有更高的ORR和更低的3/4级毒性反应，尽管两组OS无差别，但氨柔比星将在复发性SCLC治疗中发挥更大的作用。

S-1（替加氟）为第三代口服氟尿嘧啶类抗癌药。多年来临床应用证明，S-1是一种安全有效的抗癌药物。Kudo等［63］开展了一项Ⅱ期临床试验，应用S-1治疗既往接受至少一种化疗方案的复发性SCLC，S-1 40mg/m2，一日2次，d1~d28，6周重复。共入组26例。结果显示，仅1例患者缓解（3.8%），中位PFS 1.1个月，中位OS为5.3个月，1年生存率为23%，最常见的Ⅲ/Ⅳ级毒性反应为中性粒细胞减少（7.7%），白细胞减少（7.7%），贫血（7.7%），感染（7.7%），腹泻（3.8%）。结论认为S-1在复发性SCLC的治疗中作用有限。

Schmittel等进行的Ⅱ期临床试验表明在一线化疗后复发患者中苯达莫司汀单药ORR达29%，缓解持续时间＞2个月，中位PFS达4个月，中位OS为7个月，2011年ASCO年会上公布的一项苯达莫司汀单药二线或三线治疗SCLC的开放、多中心、Ⅱ期临床研究（n=28）。结果显示，在可以评价疗效的19例患者中，7例PR，7例SD，5例PD，TTP为2.5个月。以上研究初步提示，单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC有较为突出的疗效和良好的耐受性。

FDA唯一推荐的SCLC二线化疗联合方案为CAV。Ⅱ期临床试验证明，依托泊苷、顺铂和伊立替康（EPI）每周给药方案可以改善复发性SCLC患者的预后。Koichi等［64］进行的Ⅲ期临床试验（JCOG0605）证实EPI方案二线治疗敏感复发性SCLC中的疗效优于拓扑替康。共入组180例一线治疗敏感且在治疗90天以后复发或进展的SCLC，按1∶1随机分为EPI组和拓扑替康组。EPI组：顺铂25mg/m2，每周1次，共10周，依托泊苷25mg/m2，d1~d3，第1、3、5、7、9周给药，伊立替康90mg/m2，第2、4、6、8、10周给药，拓扑替康组1mg/m2，d1~d5，每3周重复，共4周期，主要终点为OS。结果显示，EPI组和拓扑替康组中位OS分别为18.2个月和12.5个月（P=0.0079），PFS分别为5.7个月和3.6个月（P＜0.0001），EPI组中位OS和PFS均明显高于拓扑替康组，但是EPI组3/4级毒性反应较拓扑替康组高。该研究说明，对于PS评分较好的SCLC患者，EPI方案可明显延长敏感复发型SCLC患者的OS，有望成为该类患者的标准二线化疗方案。

在2015年ASCO年会上报道了两种新药治疗SCLC的临床研究。Lurbinectedin（PM01183）为一种来自海洋生物的合成新药，与DNA小沟结合可诱发DNA断裂和转录阻滞，与DDP无交叉耐药性且可能逆转DDP耐药。Forster等进行了一项关于PM01183联合多柔比星二线治疗SCLC的扩展队列研究（ASCO2015，abstr7509）。早期入组的21例患者在多柔比星累积剂量达到450mg/m2前停止给药。未达到PD的患者继续应用PM01183治疗。中位无化疗间隔时间为3.1个月，RR为67%，其中CR率10%；PFS为4.7个月（95%CI：3.5~未达到）。4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为86%、19%和5%，3/4级中性粒细胞缺乏性发热29%，3例患者因药物毒性而终止治疗（2例骨髓抑制）。结果表明，PM01183联合多柔比星二线治疗SCLC疗效较为突出，尤其是RR。该研究结果无疑是值得期待的。帕利伐米（palifosfamide，Pa）为异环磷酰胺的活性代谢产物。Jalal等开展了一项CE联合或不联合Pa方案一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期随机对照临床研究（MATISSE，ASCO2015，abstr7504）。计划入组548例患者。随机分为CE组和PaCE组。卡铂AUC=5、d1，依托泊苷100mg/m2，d1~d3；Pa130mg/m2，d1，卡铂AUC=4，d1，依托泊苷100mg/m2，d1~d3。鉴于Pa联合多柔比星治疗肉瘤的Ⅲ期临床研究的阴性结果，该研究被提前关闭。对入组的188例患者随机分配入CE组（n=94）和PaCE组（n=94）。两组的中位OS分别为10.4个月和10.0个月（P=0.096）。提示帕利伐米未能给ES-SCLC患者带来生存获益。

在NSCLC的治疗中，序贯和交替治疗模式已经被广泛讨论，但这两种治疗模式在SCLC的治疗中是否可行仍是值得深入研究的。WJTOG0301研究探讨了应用IP方案（伊立替康60mg/m2，d1、d8，顺铂60mg/m2，d1，q21d）治疗3周期后序贯氨柔比星（40mg/m2，d1~d3，q21d）治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。共入组45例患者。结果显示，CR 1例，PR 33例，ORR达79%，中位PFS为6.5个月，OS为15.4个月；不良反应可耐受。Ignatiadis等（2005）进行了一项EP和拓扑替康序贯对比交替一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。共入组284例患者。随机分为序贯治疗组（n=142，4周期EP方案序贯4周期拓扑替康）和交替治疗（n=142，第1、3、5、7周期EP方案，第2、4、6、8周期拓扑替康方案）。结果显示，两组的ORR、DCR、PFS及OS等均无显著性差异；两组的不良反应相似。上述研究表明，转变治疗模式可能为SCLC患者带来临床获益。节拍化疗、序贯化疗和交替化疗都值得进一步深入研究；盲目地提高化疗药物剂量并不一定能取得理想的治疗效果。

全身化疗作为SCLC的主要治疗手段，其在SCLC治疗中的地位是其他治疗手段所无法替代的。EP/EC方案是SCLC经典的一线化疗方案，但由于顺铂的毒副作用以及治疗诱导性耐药等缺点限制了其长期广泛的应用。所以，人们一直在试图寻找低毒高效的药物来替代EP/EC方案。虽然拓扑替康、氨柔比星、紫杉醇等药物在SCLC的化疗中取得了一定疗效，但这些药物的疗效始终没有超越EP/EC方案。洛铂联合依托泊苷疗效上不劣于顺铂联合依托泊苷，且毒副作用明显少于顺铂，故洛铂联合依托泊苷有可能成为ES-SCLC新的一线标准方案，但由于研究资料几乎全部来自中国，缺少国际性、多中心临床试验资料，故该方案目前仍难以被国际肿瘤研究组织所采信。目前，伊立替康联合顺铂仍是EP/EC方案以外唯一被推荐用于一线治疗SCLC的化疗方案。关于二线化疗药物，尽管NCCN指南根据复发时间不同推荐紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、替莫唑胺等多种药物的单药化疗，但拓扑替康仍然是唯一被FDA批准的治疗复发性SCLC的标准化疗方案。虽然多项临床研究显示氨柔比星在复发性SCLC化疗中优于拓扑替康，但因数据大多来源于日本，故目前氨柔比星仍不能取代拓扑替康。EPI方案疗效肯定，但其毒性反应大，对于体质较好的患者有望成为复发性SCLC的标准二线治疗方案，2015年NCCN指南中仍然推荐CAV方案为唯一的联合化疗二线方案。总之，SCLC化疗的发展可谓一路坎坷，鲜有药物能突破传统的化疗方案；明确每一种方案的获益人群和研发新的化疗药物可能是今后的研究方向。

六、 肺癌化疗常见不良反应及其防治

化疗药物的不良反应是制约化疗应用的主要因素之一，常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝脏、肾脏、心脏和神经系统毒性等，较为少见的不良反应包括过敏反应、自发性气胸、致命性的心律失常等。

（一） 骨髓抑制及其处理

因骨髓造血细胞的代谢活跃且细胞周期表现更为典型和明显，骨髓细胞是最容易受到化疗药物影响的。几乎所有的肺癌化疗药物均有不同程度的骨髓抑制作用。临床观察发现，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后1周，至停药10~14天达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型趋势。红细胞下降出现的时间更晚。骨髓抑制的程度按照各系细胞的计数通常分为下列几个级别，见表7。

对Ⅰ度和Ⅱ度骨髓抑制患者可给予一般的升高白细胞药物等治疗，Ⅲ度以上的骨髓抑制应使用G-CSF及各种预防感染措施和成分输血等。造血生长因子是化疗的重要辅助用药，各种造血生长因子的应用有效地保证了化疗的顺利实施。临床应用的主要造血生长因子均为基因重组注射剂，主要包括G-CSF和粒细胞-巨核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF），促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），血小板生成素（thrombopoietin，TPO）及白细胞介素-11（interleukin 11，IL-11）等。

G-CSF是主要的粒细胞生长刺激因子，在放疗、化疗后中性粒细胞数量降低时使用，一般剂量较大，时间较长。在预防性用药时需要参照患者既往的骨髓抑制情况，在粒细胞有下降趋势时及时使用，可减轻放、化疗引起的严重骨髓抑制。G-CSF仅限中性粒细胞减少患者使用。对本类药物有过敏反应者禁用；肝、肾、心、肺功能重度障碍者慎用；不能与化疗或大面积放疗同步使用。一般要求在化疗结束后24~48小时使用；停药至少48小时后，方可进行下一疗程放、化疗。常规首选皮下或肌内注射，除非紧急情况下，不主张静脉注射。儿童应用剂量目前尚无明确规定，一般与成人相同。Fung等［65］发现rhGM-CSF涂抹口腔，预防及治疗放化疗后口腔黏膜炎效果良好。常见的不良反应有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹、骨痛等，多可耐受。少见不良反应有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等；偶见休克、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征。少数患者周围血中出现幼稚粒细胞，应停药观察。用药期间隔日检查1次血常规，当中性粒细胞升至5.0×109/L（白细胞总数升至10.0×109/L）以上时应及时停药。

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）为长效的重组人粒细胞刺激因子，在化疗结束后48小时皮下注射，推荐剂量为皮下注射100μg/kg，其优点为每个化疗周期注射一次，避免反复注射G-CSF带来的痛苦；升白作用更平稳，可避免每两天检查血常规的次数，保证了多周期标准化疗按计划完成，从而提高化疗的疗效。不良反应与G-CSF相同，罕见不良反应为脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重变态反应。

GM-CSF为骨髓基质细胞产生的多效应细胞因子，作用于巨核细胞分化的早期阶段。基本用药方法与G-CSF相同。GM-CSF常见不良反应是发热、皮疹；少见低血压、恶心、水肿、胸痛、骨痛和腹泻；罕见变态反应、支气管痉挛、心力衰竭、室上性心律失常、脑血管疾病、精神错乱、惊厥、呼吸困难、肺水肿和晕厥等。可伴发多浆膜炎综合征，如胸膜炎、心包炎和体重增加，可用非甾体抗炎药控制，常与超剂量用药有关。有过敏史者慎用，自身免疫性血小板减少性紫癜患者禁用。避免与放、化疗同步使用。老年患者用药应注意剂量和间隔；儿童、孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用。治疗反应和耐受性个体差异较大，用药期间定期检查血常规。

促红细胞生成素（erythropoietin，TPO）是在肝脏内产生的促血小板生成因子，可全程调控巨核细胞分化、成熟、释放血小板。主要用于化疗后所致的严重血小板减少症。如化疗后血小板急剧减少，血小板计数低于50×109/L，且可能出现血小板进行性下降趋势时给药。多于化疗结束后6~24小时使用。如患者在化疗中同时伴发白细胞严重减少或贫血时，可分别与CSF或EPO合并使用。TPO的主要不良反应包括偶有发热、肌肉酸痛、头晕等“类感冒症状”，对症处理后，多可自行恢复。过敏、严重心脑血管疾病、血液高凝状态、近期发生血栓者禁用；合并严重感染者，应控制感染后再使用；对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确定，原则上不宜应用。在应用的过程中应隔日一次检查血常规，血小板计数达到所需指标时及时停药。

IL-11主要用于化疗导致的血小板减少症。在肿瘤化疗中可做预防或治疗用药。可与CSF同时使用。IL-11的大部分不良反应为轻至中度，停药后能迅速消退。约10%患者有不良事件出现，主要为水肿、发热、结膜充血、呼吸困难及心律失常等，使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重增加、水肿、浆膜腔积液等。部分患者可发生严重的过敏反应，既往对血液制品及大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者应慎用。器质性心脏病，尤其是充血性心力衰竭和有房颤、房扑病史者以及血液高凝状态疾病、近期发生血栓病者应慎用。不能与放、化疗同步使用，使用期间应定期检查血常规，血小板升至100×109/L时应及时停药。

EPO是唯一的红细胞刺激因子，化疗导致的贫血往往较为顽固。长期成分输血治疗效果有限，EPO并非化疗相关贫血的绝对使用药物，对于肾性贫血也是EPO的使用指征。肺癌化疗患者应用EPO须符合如下条件：血细胞比容（Hct）＜30%或血红蛋白浓度（Hb）＜90g/L，再加上以下5项中任何一项：①正在接受化疗或放疗，红细胞有持续降低趋势且短期内不能恢复者；②肿瘤侵及骨髓；③骨髓异常增生综合征；④转铁蛋白饱和率＜20%；

⑤血清铁＞100g/ml。应用EPO时，如有监测血清EPO水平的条件时应测量该指标，如血清EPO＞200mg/L者不推荐使用；难以控制的高血压患者、孕妇、有感染者及对本品过敏者禁用。常见不良反应为血压升高、心悸、头痛等，可随剂量增加而加重。偶可诱发脑血管意外或癫痫发作、过敏反应、转氨酶升高、高血钾等，有可能促进血栓形成。治疗过程中应每周检查血常规，如2周内HCT增加4%，则剂量减少50%；如4~6周后HCT增加少于50%，应提高剂量50%；日最大剂量不超过300U/kg。若HCT＞30%或Hb≥120g/L，可考虑停药。若血清铁＜100ng/ml，给予EPO时应补铁，使转铁蛋白饱和度维持在20%以上。用药后2~4周起效，如果连续用药12周仍无效，可以停用。

（二） 胃肠道反应及止吐药

化疗相关性呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是最常见和重要的化疗副作用。主要机制是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等药物刺激呕吐中枢感受器所致。根据各类药物的催吐程度不同，将化疗药物大致分为强、中和弱致吐药物。肺癌相关化疗药物中强催吐药物主要为顺铂；中等催吐药物包括卡铂、奥沙利铂、伊立替康；弱催吐药物包括托泊替康、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞、依托泊苷、吉西他滨等；长春瑞滨是轻微催吐药物。目前针对化疗所致的恶心和呕吐，各种止吐药物已在临床广泛应用。根据各种止吐药的作用机制，可大致分为：①P物质/神经激肽-1（neurokinin 1，NK1）受体拮抗剂：如阿瑞吡坦（aprepitant）；②5-HT3受体拮抗剂：昂丹西酮（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）、托烷司琼（tropisetron）、多拉司琼（dolasetron）、帕洛诺司琼（palonosetron）等；③多巴胺受体阻断药：多潘立酮、甲氧氯普胺、丁酰苯类药物（如氟哌啶醇）；④皮质类固醇激素：地塞米松、甲泼尼龙等；⑤精神类药物：苯二氮䓬类（如劳拉西泮、奥氮平等）；⑥吩噻嗪类抗精神病药物：氯丙嗪。预防CINV是肿瘤治疗成功的关键性措施之一。CINV一旦出现则较难通过药物控制，止吐药物的选择应根据所使用的化疗药物催吐作用的强弱来决定，强及中度致吐药物化疗一般均需联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK1受体拮抗剂。低和极低致吐风险药物化疗可选择弱的胃动力药物及部分皮质激素来治疗，不必常规应用止吐药。对于既往化疗后有明显呕吐病史，且控制不佳者，应提前给予止吐药。地塞米松和阿瑞吡坦二药联合，可应用于所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的迟发性呕吐。在联合化疗时，应根据最高致吐风险级别的化疗药物给予止吐药。帕洛诺司琼是最新一代5-HT3受体拮抗剂。由于该药与5-HT3受体的亲和力较传统5-HT3受体拮抗剂强30倍，且半衰期长，故ASCO、NCCN、ONS、MASCC等多个国际指南推荐该药用于高和中度致吐性化疗。对于持续3天的化疗而言，化疗前给予帕洛诺司琼可以代替每天给予5-HT3受体拮抗剂。除化疗外，由于肿瘤转移导致的肠梗阻、前庭功能紊乱、脑转移、电解质失衡、同时口服阿片类药物等也可导致患者呕吐，需要临床鉴别诊断。

（三） 肝、肾毒性及其防治

肝脏和肾脏毒性也是不容忽视的重要不良反应。化疗药物可造成多种类型的肝脏损害，主要是脂肪变性、坏死、胆汁淤积和伴终末肝静脉支静脉炎的静脉闭塞性病变（veno-occlusive disease，VOD）。VCR、NVB、ETOP等药物可造成急性肝损害，临床无症状，相关检查可见黄疸指数及转氨酶升高。GEM及紫杉醇可导致急性肝功能异常，但GEM所致的肝功异常为一过性的，无须调整剂量，而紫杉醇需要在用药间期监测肝功，但急性重症病例罕见。DDP和CBP标准剂量下的肝损害率不高，可发生剂量依赖性的一过性肝功能异常，停药即可恢复正常，但大剂量可导致VOD。CPT11的肝损害较常见，文献报道约25%可出现黄疸指数升高。抗肿瘤药物可直接损害肾脏及瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综合征等机制造成肾脏损害。顺铂的肾毒性最大，第二代（卡铂）、第三代（奥沙利铂）铂类肾毒性较小。顺铂的肾毒性主要为肾小管功能损害和非少尿型急性肾功能障碍，病情较为隐蔽，需监测肾脏功能改变，顺铂的肾毒性呈剂量相关性。GEM治疗后约有50%的患者出现少量蛋白尿和镜下血尿，但极少出现临床症状，偶见血栓性微血管病，血清肌酐与尿素氮升高，此时应立即停药。

（四） 心脏毒性及致命性心律失常

紫杉类、蒽环类、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨和顺铂可导致心律失常。蒽环类药物的心脏毒性明显，常导致良性心律失常，但也有发生恶性心律失常，如室性心动过速、莫氏Ⅱ型及完全性房室传导阻滞导致患者猝死的病例报道。大剂量顺铂导致的急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支传导阻滞。在含顺铂的方案治疗期间，需积极纠正患者低镁和低钾血症，从而降低心律失常的风险。另外，细胞毒性药物引起急性交感神经兴奋，继发恶心、呕吐和水电解质紊乱可能与心律失常的发生有关。当患者化疗时出现晕厥、心悸和胸痛症状，此时应考虑到可能与药物有关，需立即行心电图检查以明确有无心律失常，并应立即停用该药，及时纠正相关的水电解质紊乱，行心电监护至少24小时，对有潜在的致命性心律失常者予以抗心律失常药物治疗，必要时可安置起搏器，并在后续化疗中须谨慎选择细胞毒性药物。

（五） 神经系统毒性及防治

铂类药物中，顺铂和奥沙利铂是最常见的能引起较严重神经毒性的化疗药物。顺铂在体内累积剂量达到400~700mg/m2时会逐渐出现神经系统损害症状。随着剂量增加，从感觉异常逐步发展至振动觉丧失、共济失调、感觉缺失。但顺铂的神经系统毒性往往是可逆的，在停药3~6个月后可慢慢恢复。奥沙利铂的神经损害症状分为急性和慢性：急性症状一般出现在静脉滴注的初始几小时内，表现为手足麻木、疼痛、肢体远端或口周感觉异常或缺失，遇冷加重，通常几小时或几天内缓解；慢性症状一般在初次治疗6个月后出现，主要表现为外周神经感觉功能障碍，如肢端感觉异常等，从3级神经毒性恢复至正常约需13周左右。紫杉醇和长春碱类等纺锤体抑制剂都会产生剂量相关性感觉、运动神经病变，以周围神经症状为主，由下肢逐渐波及上肢。紫杉醇的感觉症状主要表现为手/足感觉异常，被称为“手套/袜子”征。长春碱的神经毒性除手足感觉障碍外，肌无力和痉挛也较为常见。研究表明，在使用奥沙利铂前后或同时使用Ca/Mg合剂［66］、谷胱甘肽［67］、万拉法新［68］或奥卡西平［69］可使神经毒性的发生率降低。但上述研究针对不同的肿瘤，药物剂量也不尽相同。因此，目前还没有明确的结论。针对已经出现的神经毒性，近几年的临床研究提出了许多治疗方法，如局部应用凝胶（巴氯芬10mg、阿米替林40mg、克他命20mg包裹在普朗尼克磷脂有机凝胶中）［70］及口服乙酰左旋肉碱［71］等显示出一定治疗作用，但尚需进一步验证。

其他的化疗相关不良反应如过敏反应、低血压反应、周围血管损害等在临床亦较常见。因此，在使用化疗药物时需认真阅读药物说明书，并在治疗期间注意观察患者的反应。

七、 小结

初治的SCLC对化疗很敏感，加之其为一种典型的全身性疾病，故化疗是其最主要的治疗方法。20世纪80年代以前，CAV方案成为当时SCLC最早、疗效最好的标准化疗方案之一，ORR达50%~70%，LS-SCLC的中位OS达12~15个月；20世纪80年代中期后，EP/EC方案成为一线治疗的标准方案后，SCLC的疗效得到了较大的提升，中位OS达12~20个月，5年生存率达10%~20%。尽管间断有一些新药（伊立替康、拓扑替康、氨柔比星及洛铂等）及新的化疗方案进入临床，但迄今尚未有超越EP的方案。尽管对化疗敏感，但由于明显的异质性、干细胞的耐药性及人们对SCLC分子生物学特性认识的不足，SCLC的化疗并未获得像睾丸肿瘤、滋养叶细胞瘤及淋巴瘤一样的远期疗效，耐药不可避免的出现并导致治疗失败；EP方案在改善患者生存方面的潜力已经非常有限了。这是广大肿瘤工作者一直在深思并努力解决的问题。遗憾的是，SCLC化疗新药开发之路真可谓雄关漫道，迄今鲜有能超越经典方案的药物。关于SCLC的维持治疗，目前的研究多为阴性结果，患者的临床获益十分有限，故SCLC维持治疗的地位仍未确立。在二线化疗中，拓扑替康仍是唯一的标准治疗。虽然多项研究显示氨柔比星优于拓扑替康，洛铂优于顺铂，但因数据来源的单一性，目前氨柔比星仍不能取代拓扑替康，洛铂也难以取代顺铂。吉西他滨、培美曲塞在难治性SCLC的治疗中有一定优势（与常用的治疗SCLC的药物之间无交叉耐药性）；PS评分、一线化疗是否敏感、复发的时间及部位是决定二线化疗方案的主要条件。CAV仍为NCCN推荐的唯一联合二线方案。二线化疗即使可控制疾病发展，患者的生存时间也只有6个月左右。

NSCLC对化疗的敏感性较差，因此，化疗效果非常有限。进入20世纪90年代后，随着第三代化疗药物（紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞）的出现，NSCLC化疗才进入了一个新时代，以铂类联合三代药物的两药方案使NSCLC化疗的ORR达到了35%~50%，1年生存率达40%左右，中位OS延长1.5个月，疾病进展风险下降27%，且化疗的依从性、耐受性及患者的生活质量均较以前有明显改善，这些方案随之成为晚期NSCLC的一线标准方案；含铂两药方案的最佳治疗时间为4周期，在一线治疗后约75%的患者有明确的临床获益。但近10年来，这些方案的疗效进入了瓶颈期，很难再有新的突破，加之又没有一个疗效卓越的新化疗药物及新方案出现，目前只有紫杉醇剂型的改变，所以，NSCLC的一线化疗停滞不前。NSCLC二线化疗药物只有多西他赛、培美曲塞及吉西他滨，而且，这些药物差不多在一线时都已用过，所以，二线化疗药物的选择基本上处于捉襟见肘的尴尬境地。尽管靶向药物的出现改变了NSCLC，尤其是腺癌的治疗模式的选择，但真正适合且能够使用靶向治疗的患者毕竟很少，而且只有既接受靶向治疗又接受了化疗的患者才能达到最大获益［72］。以上说明，化疗，尤其是含铂两药方案化疗依然是晚期NSCLC治疗的基石（非铂类组合还没有表现出明显的优势），但我们必须清楚，大多数患者是“陪同化疗”，还要承受化疗的毒副作用；NSCLC化疗的发展速度如同蜗牛般缓慢！

面对肺癌化疗的困境，我们一方面要非常清醒的认识到对于晚期肺癌，所有的治疗最终都是姑息性治疗（亦称舒缓治疗），所以，化疗应尽可能温和；另一方面，面对无助的晚期肺癌患者，我们不能毫无作为，必须积极开展前瞻性国际多中心研究，使具有潜在应用前景的化疗生物标志物的地位尽快获得确认，使肺癌的化疗真正实现个体化；克服耐药也是目前临床面医师临的严峻挑战；充分发挥药物基因组学的作用，对已经成熟的药物进行剂型改造和优化组合，筛选出每一个方案的获益人群，从而提高疗效，减少毒副作用，使“敌我”不分的化疗尽早成为“靶向”化疗；继续加快开发新的化疗药物，尤其是对那些具有应用前景的新药及已经初具雏形的药物如沙铂、卡奈替尼、MK571、PM01183、NKTR102、CPI-613及CRLX101等积极开展前瞻性国际多中心临床研究，使其早日惠及广大患者。相信随着药物学、药物基因组学及分子遗传学等相关学科的发展，特别是新药开发和对生物标志物深入研究，“陪同化疗”的现象一定会消失，肺癌的个体化化疗一定会渐入佳境。

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中华医学会呼吸分会中青年委员，呼吸分会肺癌及内窥镜学组成员，中国呼吸内镜专业委员会委员及内镜专业技术全国考评委员会委员，国家自然科学基金及教育部科技奖评审专家。《国际呼吸杂志》及《中华肺部疾病杂志》编委，《中华结核和呼吸杂志》通讯编委及审稿专家，《中华医学杂志》《Chinese Medical Journal》《西安交通大学学报（医学版）》《中国科学》及《中国肺癌杂志》审稿专家。

长期从事呼吸系统疾病的临床诊治工作。在慢阻肺、肺纤维化、哮喘、肺结核及感染性疾病的诊治方面，尤其在肺癌的早期诊断及多学科治疗方面积累了丰富的经验;支气管镜及各种镜下诊疗技术、经皮肺活检、胸膜活检技术娴熟；在呼吸系统疾病影像学、抗生素应用等方面有扎实的功底。