67岁男性，因间断发热1.5个月，咳嗽1个月余入院。2个余月前于墨西哥某第二次世界大战时期遗留坑道内进行地质勘探，坑道内遍布腐烂生物并有蝙蝠栖息。胸部CT示双肺多发结节斑片影、纵隔淋巴结肿大。既往身体健康。针对临床特点，应该鉴别哪些疾病？

一、入院疑诊

（一）病例信息

【病史】

男性患者，67岁，因间断发热1.5个月，咳嗽1个月余，于2013年2月20日入院。患者2012年12月上旬于墨西哥某第二次世界大战时期遗留坑道内进行地质勘探，坑道内遍布腐烂生物并有蝙蝠栖息。2013年1月7日患者出现畏寒，无寒战，伴恶心、呕吐1次，呕吐物为胃内容物，无腹痛、腹泻，血常规检查无异常，未予治疗。3天后自测体温38℃左右，无咳嗽、咳痰，当地医院给予口服抗感染药物（具体不详）后体温降至正常。2013年1月15日患者出现咳嗽，初为干咳，后咳少量黄痰，伴气短，继续口服抗感染药物2周，咳嗽、咳痰、气短未见好转。2013年2月4日患者于外院住院并完善相关检查，血常规未见异常，胸部CT示双肺多发结节斑片影、纵隔淋巴结肿大（考虑双肺多发转移瘤），全身骨显像未见异常。2013年2月7日行CT引导下左肺下叶结节穿刺活检。外院住院期间给予左氧氟沙星和美洛西林联合抗感染治疗，但咳嗽及咳痰无明显改善，为进一步诊治收住我院。

患者既往身体健康。

【体格检查】

体温36.7℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血压140/80mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧语颤对称，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。无杵状指（趾）。

【实验室检查】

2013年2月5日检查结果如下：

血常规：WBC 5.6×10⁹/L，N% 71%，Hb 130g/L，PLT 161×10⁹/L。

感染相关检查：CRP 36.25mg/L，ESR 53mm/1h，PCT ＜ 0.1ng/ml。

生化：ALT 43.3U/L，AST 60.3U/L。

肿瘤标志物：AFP、CEA、CA125、CA199、CA153等未见升高。

【其他辅助检查】

2013年2月4日检查结果如下：

胸部X线：双肺片状、结节状高密度影。

胸部CT：双肺多发结节斑片影，纵隔淋巴结肿大。

2013年2月6日检查结果如下：

骨显像：全身骨显像未见异常。

支气管镜：左右主支气管及各叶段支气管黏膜轻度充血水肿，有少量黏液性分泌物。右下叶刷片病理片见鳞状上皮细胞、柱状上皮细胞及腺上皮鳞化现象、淋巴细胞，未见恶性肿瘤细胞。

腹部CT：肝脏多发大小不等囊状水样低密度影，考虑囊肿可能；胆囊壁不均匀增厚；双肾结石，左肾囊肿。

腹部B超：胆囊大，胆囊结石，肝囊肿。

超声心动图：心内结构、各心腔大小及大血管内径未见异常；左心室舒张功能减低，收缩功能正常；主动脉瓣少量反流；肺动脉瓣少量反流。

（二）临床思辨

【临床特点】

1.患者为中年男性，既往身体健康，本次发病呈亚急性病程，有特殊环境的接触史（在国外进行坑道勘探）。

2.主要症状和体征为发热、咳嗽、气短，肺部体征不明显。

3.实验室检查显示血象异常不明显。

4.影像学表现为双肺多发结节病灶，呈随机性分布。

5.抗细菌治疗后，肺部病变吸收不明显。

【思辨要点】

1.针对患者临床特点，应该鉴别哪些疾病？

患者目前主要表现为双肺多发结节病变，呈随机分布，结节周围可见肺间质性改变。对于此类结节病变，应考虑双肺多发转移癌、转移性肺脓肿、肺部真菌感染、肺结核。

（1）肺转移癌：本例患者既往身体健康，腹部CT、全身骨扫描、肿瘤标志物检查未见明显异常，加之发病前有特殊环境接触史，不支持该诊断，但仍需要病理学检查结果进一步排除。

（2）血源性肺脓肿：可以出现双肺多发结节样病变，但患者往往呈急性病程，以高热为主，结节内多合并有坏死，敏感抗生素抗细菌治疗有效。本例患者病程呈亚急性，中度发热，且很快体温好转，不支持该诊断。

（3）肺部真菌感染：真菌感染中出现血行播散性双肺多发结节样病变者少见，应考虑有无隐球菌感染的可能，但隐球菌感染多见于免疫低下人群。本例患者为免疫力正常，可待病原学检查结果以明确。

（4）肺结核：急性及亚急性血行播散型肺结核可以出现双肺多发结节，但多以微小结节为主，结节数量较多。本例患者肺部病变不符合该类疾病影像学表现，可待活检结果进一步排除。

2.患者入院后应完善哪些检查？

患者已于外院行支气管镜及CT引导下穿刺检查，相关病原学及病理学结果对进一步诊断非常重要，应追取当地检查结果。另外，还须进一步完善感染相关指标，包括细菌、真菌、结核分枝杆菌的病原学及血清学检查。

二、诊治过程及确诊

（一）临床信息

患者入院后体温正常，咳嗽、气短症状较前好转，因已行经皮肺穿刺活检，因此进一步完善检查并等待组织病理及培养结果。

【相关患者病史】

与患者（病例Ⅰ）同行的一名同事（以下称病例Ⅱ）也出现发热1天，回国后体检发现肺内多发结节影。病例Ⅱ临床信息如下：男，63岁，于2013年1月8日自觉发热伴乏力，对症治疗后症状很快好转；1月28日外院胸部CT发现双肺多发结节（图1），怀疑转移瘤；2月25日行胸腔镜肺活检，病理检查提示肉芽肿性炎症伴坏死；后转来我院进一步诊治。

图1病例Ⅱ外院胸部CT表现（2013-01-28）

【实验室检查】（病例Ⅰ）

血常规、肿瘤标志物及免疫学指标均无异常。

感染相关指标：降钙素原（PCT）＜0.1μg/L，结核分枝杆菌抗体、肺炎支原体抗体、衣原体抗体及军团菌抗体均阴性。

G试验：97.3ng/L（正常值＜80ng/L），GM试验：0.19。

痰真菌培养阴性，抗酸染色阴性。

【影像学检查】（病例Ⅰ）

2013年3月5日复查胸部CT示双肺结节影，伴多发纤维索条样病变（图2）。

图2病例Ⅰ胸部CT表现（2013-03-05）

【组织病理结果】

病例Ⅰ：外院（2013年2月7日）左下肺结节穿刺活检示肉芽肿性炎伴坏死（图3A），PAS及抗酸染色阴性。穿刺组织培养发现呈双相生长的真菌，证实为组织胞浆菌，同时组织匀浆涂片GMS染色见组织胞浆菌孢子。

病例Ⅱ：手术标本可见病灶呈硬结改变，边界清楚，剖面呈鱼肉样改变，伴中心坏死（图3B）；病理检查示肉芽肿性结节，伴凝固性坏死（图3C）。

图3病例I、Ⅱ肺组织病理表现

病例Ⅰ：肺穿刺活检标本病理可见肉芽肿样结节病变，伴凝固性坏死（A.HE染色，100×）。病例Ⅱ：手术标本可见病灶呈硬结改变，边界清楚，剖面呈鱼肉样改变，伴中心坏死（B）；病理检查示肉芽肿性结节，伴凝固性坏死（C.HE染色，50×）

最后诊断：肺组织胞浆菌病。

（二）临床思辨

患者（病例Ⅰ）及其同事（病例Ⅱ）在接触有蝙蝠的坑道后同时发病，且影像学表现类似，据此可以判定二者肺部病变很可能均为感染性疾病。病理及病原学结果最终揭示其诊断为肺组织胞浆菌病。

1.肺组织胞浆菌病是何种疾病？

肺组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌引起的感染。荚膜组织胞浆菌系双相型真菌，在组织中呈酵母型，室温下呈菌丝型，后者感染性甚强。本菌存在于流行区有蝙蝠或禽类粪便的土壤中，人吸入随尘土飞扬的病原菌后首先感染肺部，免疫功能低下者吸入大量组织胞浆菌后可导致系统性播散。肺组织胞浆菌病临床表现轻重不一，与组织胞浆菌暴露强度和宿主免疫力有关。临床可分为无症状型、急性、亚急性及慢性肺组织胞浆菌病。绝大部分初次感染患者表现为无症状型，1个月内发病为急性，1～3个月为亚急性，3个月以上慢性。急性及亚急性病例临床症状通常为流感样表现（发热、寒战、乏力、不适、头痛、干咳），影像学表现为局限性、弥漫播散性或多发结节样肺部浸润。轻症病例在数周内可自行好转；重症病例可出现弥漫性双肺渗出，并可导致呼吸衰竭；少数患者可出现心包炎、结节性红斑、胸膜炎和急性多关节炎等。

本病主要流行于美国中部俄亥俄河和密西西比河流域，世界其他地区多为散发病例。我国组织胞浆菌病首次于1955年在广州发现，患者为从新加坡归国的华侨。

2.肺组织胞浆菌病应如何诊断？

急性或亚急性肺组织胞浆菌病的确诊需要组织病理、培养、核酸分子检测及血清学组织胞浆菌抗体或抗原测定，其中抗原检测的敏感度为25%～75%，真菌涂片的敏感度为10%，真菌培养的敏感度为15%、血清学检查的敏感度为95%。肺组织胞浆菌病抗原浓度明显低于播散性组织胞浆菌病，且抗原浓度的高低与病情严重度相关。因为没有一种检查的敏感度和特异度为100%，所以对疑诊病例应采用多种检查方法。血、尿抗原检测和血清学检测虽然敏感度较高，但目前国内尚缺乏血清学检测试剂，因此应用有限。

肺组织胞浆菌病的肺部病理改变与含菌量及患者机体免疫状况有关，可表现为炎性渗出或肉芽肿性炎症，严重者可出现弥漫性肺泡损伤。免疫功能正常人群常表现为肉芽肿性炎症，伴或不伴有坏死，需要与其他真菌及结核性肉芽肿性炎症鉴别。肺组织特殊染色有时可以找到组织胞浆菌，呈酵母样，直径为2～5μm，可见核内深染小点及外周空晕。上述2例患者均为免疫功能正常个体，病理组织学均表现为肉芽肿性炎症伴凝固性坏死，符合组织胞浆菌的肺部病理改变，肺活检组织培养分离鉴定进一步确定为组织胞浆菌。

3.如何制订治疗方案？

根据美国指南，急性肺组织胞浆菌感染抗真菌治疗包括：①伴有中重度或重度急性弥漫性肺部感染者，推荐使用两性霉素B脂质体3～5mg/kg（每天1次），静脉注射1～2周，继之伊曲康唑200mg（每天3次），口服3天，序贯200mg（每天2次），口服12周；②轻中度病例，症状持续1个月以上者，可给予伊曲康唑200mg（每天3次），口服3天后改为200mg（每天1次或2次），总疗程6～12周。此2例患者给予伊曲康唑治疗3个月余，患者胸部CT病变持续缓慢吸收，未出现症状反复及新发病灶。

三、治疗及随访

（一）临床信息

对两例患者，均给予伊曲康唑200mg（每12小时1次）静脉滴注，2天后改为200 mg（每天1次）静脉滴注，2周后改为伊曲康唑200mg（每天1次）口服3个月。

病例Ⅰ入院后体温正常，咳嗽、气短症状较前好转，于2013年8月24日复查胸部CT，见肺部病变较前明显吸收（图4）；病例Ⅱ口服伊曲康唑1个月后出现甲状腺功能低下而停用，发病7个月后复查胸部CT，见双肺结节亦明显吸收（图5）。

图4病例Ⅰ治疗后复查胸部CT表现

2013年3月5日查胸部CT（A、C、E）示双肺多发结节性病变伴纤维索条影；2013年8月24日复查胸部CT（B、D、F）示双肺结节样病灶较前明显吸收

图5病例Ⅱ治疗后复查胸部CT表现

2013年1月28日查胸部CT（A、C、E）示双肺多发结节性病变；发病7个月后复查胸部CT（B、D、F）示双肺结节影较前明显吸收

（二）临床思辨

上述2个病例临床症状均无特异性，影像学表现为双肺随机结节，病理表现均为肉芽肿性结节伴坏死，流行病学史具有重要提示意义。单从临床症状分析，双肺多发转移瘤、栓塞性肺部细菌感染均应作为重点考虑，但也都有不支持的地方；从病理表现分析，应重点怀疑结核分枝杆菌感染，但影像学表现不支持肺结核诊断。因此对于非流行区发生的病例须进行肺组织活检和病原学检查，并加以甄别排查，以保证明确诊断。

精要回顾与启示

肺组织胞浆菌病为双相真菌，流行分布具有地域性，我国为非流行区，仅有少量散发病例报道，且其临床症状不典型，病理表现有时很难与肺结核区分，因此大部分临床医师在首次接诊时可能不能及时识别，容易误诊。近年来，随着全球化进程的加速，输入型肺组织胞浆菌病在我国的发病率有所增加，应引起临床医师的重视。

国内临床上用于肺组织胞浆菌检测的手段有限，分离培养阳性是诊断的金标准，但肺活检组织培养阳性率有限，因此结合患者流行病学接触史、影像学多发结节表现以及病理学肉芽肿样结节合并凝固性坏死表现，应考虑肺组织胞浆菌病的诊断。