76岁老爷爷，因“间断咳嗽4个月，发现左肺占位1周”入院。患者吸烟30年，20支/日，已戒烟5年。如何进行诊断和治疗？
 
【病例介绍】
 
患者男性，76岁，因“间断咳嗽4个月，发现左肺占位1周”于2016年12月入院。4个月前患者无明显诱因间断出现干咳，无发热。1个月前咳嗽加重伴少量血丝痰，无明显喘憋。1周前门诊胸CT检查发现左肺上叶占位，伴肺内多发转移结节。自患病以来患者食欲二便如常，体重无明显减轻。
 
既往史：
 
既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。吸烟30年，20支/日，已戒烟5年。否认药物过敏史。无肿瘤家属史。
 
入院查体：
 
体温36.3℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压135/70mmHg。神清语利，全身浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率72次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平坦，肠鸣音3次/min，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，双下肢不肿。
 
辅助检查：
 
血常规：WBC 4.9×10⁹/L，Hb 120g/L，PLT 180×10⁹/L；
血生化：CRE 72μmol/L，ALT 14U/L，AST 13U/L，ALB 37g/L，TBIL 11.8μmol/L；
肿瘤标志物：CEA 12ng/ml，CYFRA 8.1ng/ml，CA199 18U/ml，CA125 40U/ml；
头部增强CT：颅内未见明确占位性病变；
腹部增强CT：左肾上腺转移；
全身骨扫描：骨骼多发放射性增高灶，考虑骨转移，累及T8椎体，左侧股骨上段，左侧第3侧肋，双侧第4侧肋及右侧第11后肋；
痰病理：找到腺癌细胞。
 
入院诊断：
 
左肺上叶腺癌Ⅳ期 ECOG PS 1分 EGFR突变状态未明确，肺内、左肾上腺、骨转移。
 
诊疗过程：
 
拟行CT引导下经皮肺穿刺活检或气管镜检查以获取组织进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等分子病理检测结果以指导治疗。但患者因高龄拒绝行有创检查。收集24小时痰液于冰桶保存后送检病理科，采用扩增阻滞突变系统（amplification refractory mutation system，ARMS）对EGFR基因突变状态进行检测，结果为：EGFR基因19号外显子存在缺失突变。2016年12月30日起开始一线吉非替尼250mg每日1次治疗。吉非替尼治疗3天后患者咳嗽缓解，1周后出现1级皮疹。治疗1个月后疗效评价达部分缓解（partial response，PR），但胸部CT提示右肺上叶新发大片磨玻璃影。患者无明显咳嗽喘憋，无发热。血气分析（不吸氧）：PO₂：73.6mmHg，PCO₂：42mmHg，pH 7.4，氧分压较吉非替尼治疗前无明显降低。诊断考虑为吉非替尼相关的间质性肺炎。参考常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版，该患者间质性肺炎分级为1级。
 
因吉非替尼治疗有效，且间质性肺炎症状不明显，故继续吉非替尼250mg每日1次治疗。同时予静脉应用地塞米松10mg每日1次，3天后改为口服泼尼松40mg每日1次治疗。严密观察患者情况，患者无明显呼吸道症状，糖皮质激素治疗10天后复查胸部CT提示磨玻璃影较前略吸收。此后逐步减少糖皮质激素用量，6周后泼尼松减量至10mg每日1次并最终以该剂量长期维持。定期复查胸部CT，右肺上叶磨玻璃影缓慢吸收。2017年10月20日胸部CT显示肺内病灶增大，新发左侧中量胸水，胸水病理找到腺癌细胞。疗效评价为疾病进展，无进展生存期（progression free survival，PFS）为10个月。至疾病进展时吉非替尼相关的间质性肺炎也未再反复。
 
【病例讨论】
 
肺癌是我国恶性肿瘤死亡的首要原因。非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%，其中大部分患者初诊时已有远处转移，全身治疗是主要的治疗方式。相比于传统的组织病理分型，基于分子分型制订治疗方案更能满足晚期NSCLC患者个体化治疗的需求［1］。多项研究证实表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）显著提高了具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的治疗疗效及生活质量。故对肿瘤进行准确的分子病理评估，做到预测疗效及监测耐药，是贯穿肿瘤治疗全程的基石。
 
传统的基因检测是以组织学标本为主。而组织活检具有侵入性，故获取标本较困难。对于不能获取组织学标本的患者，也可采用细胞学标本进行病理诊断及检测基因改变。临床上NSCLC细胞学标本主要包括胸水、穿刺细胞学悬液、支气管肺泡灌洗液和痰液。王征等［2］采用ARMS方法对180例NSCLC富于肿瘤细胞学标本进行检测，EGFR基因突变率为45.6%。ARMS阳性组和阴性组采用吉非替尼治疗后中位PFS分别为12个月和2个月（P＜0.001）。研究结果表明采用细胞学标本检测EGFR基因突变具有可靠性及可行性，细胞学EGFR基因突变检测需采用高灵敏度的检测方法。此外，病理质控和免疫组化染色在细胞学标本检测中也具有重要作用。本病例为高龄老年患者，拒绝行有创组织学活检。通过收集痰液标本成功的检测出EGFR基因存在19号外显子缺失突变。采用一线吉非替尼治疗PFS达10个月，患者得到了生存获益。近年来，随着检测技术的发展，液体活检也逐步应用于临床，使得可用于分子检测的标本范围进一步扩大。除了组织及细胞学以外，还可以采用循环肿瘤DNA等进行基因检测。
 
虽然EGFR-TKI的治疗耐受性明显优于化疗，其不良反应仍不容忽视。由于具有一定的死亡风险，EGFR-TKI相关的间质性肺炎是临床医生需要重视的问题。一项纳入24个Ⅲ期临床研究的Meta分析［3］显示，所有级别EGFR-TKI相关间质性肺炎的发生率为1.6%（95%CI，1.0%~2.4%），其中≥3级间质性肺炎的发生率为0.9%（95% CI，0.6%~1.4%），死亡率为13.0%（95% CI，7.6%~21.6%）。多项研究［4，5］提示亚裔患者吉非替尼相关间质性肺炎的发生率较高，为2.3%~5%，中位发生时间为24天［6］。发生EGFR-TKI相关间质性肺炎的主要危险因素为有吸烟史及合并肺间质纤维化［5，7］。死亡的高危因素为高龄（年龄≥65岁）、病变广泛（≥50%的肺野受累）、急性起病（用药2周内诊断）及体力状态差［7，8］。EGFR-TKI相关间质性肺炎的主要症状为喘憋、干咳及发热。典型的影像学表现为磨玻璃影及多灶性含气支气管征。除了用药期间出现典型的症状及影像学表现外，诊断EGFR-TKI相关间质性肺炎还需要除外肺部感染，肿瘤进展如癌性淋巴管炎及放射性肺炎等情况。
 
诊断EGFR-TKI相关间质性肺炎后，通常会停用EGFR-TKI、使用糖皮质激素及予吸氧等对症支持治疗。对于患者能否再次应用EGFR-TKI尚有争议，有个案报道［9，10］提示对于激素治疗效果好且一般情况好的患者可尝试重新应用或换用其他EGFR-TKI，部分患者联合了糖皮质激素。本病例吉非替尼治疗有效且间质性肺炎分级为1级，故在严密监测患者临床症状及影像学的基础上，继续使用吉非替尼并且联合应用糖皮质激素治疗。病情稳定后激素缓慢减量并以小剂量长期维持，间质性肺炎无反复。应用EGFR-TKI过程中，临床医生应警惕出现间质性肺炎。治疗过程中若出现不能用原发病解释的呼吸道症状，应及时行影像学检查，力求做到EGFR-TKI相关间质性肺炎的早期诊断及早期治疗。本病例提示对于1级EGFR-TKI相关的间质性肺炎，在严密监测下可以考虑糖皮质激素联合吉非替尼治疗。基于EGFR-TKI导致的间质性肺炎有较高的致死率，故发生间质性肺炎后继续使用或者再次使用EGFR-TKI需要取得患者及家属的充分理解。
 
【专家点评】
 
李琳（北京医院肿瘤内科 国家老年医学中心 主任医师）
 
1. EGFR等驱动基因的检测对于晚期非小细胞肺癌患者的治疗具有关键性意义。传统的分子病理检测需采用组织学标本，但组织活检具有侵入性，获取标本较困难，在老年患者中难以开展。越来越多的研究提示无法获取组织学标本时，采用细胞学标本同样可以进行分子病理检测，其结果能够很好地指导临床治疗。随着检测技术的进步，近年来液体活检也逐步应用于临床，为动态监测肿瘤状态提供了无创的检测平台。
 
2. 虽然EGFR-TKI相关的间质性肺炎发生率不足5%，但亚裔研究中报道的死亡率最高可达40%，故需要引起临床高度重视。EGFR-TKI相关的间质性肺炎中位发病时间为24天，主要症状为喘憋、干咳及发热。用药初期需要密切关注患者呼吸道症状，疑诊患者应积极完善影像学检查，争取做到间质性肺炎的早期诊断及早期治疗。
 
3. 间质性肺炎是EGFR-TKI的严重不良反应，大部分患者需要立刻终止EGFR-TKI并且采用大剂量糖皮质激素治疗。目前关于糖皮质激素用量尚无统一标准，文献报道的起始剂量为甲泼尼龙2mg/（kg·d）至1000mg/d。临床上可依据CTCAE分级指导糖皮质激素用量。本例患者为1级间质性肺炎，糖皮质激素起始剂量折合成甲泼尼龙约1mg/（kg·d），间质性肺炎控制满意。
 
4. 发生间质性肺炎后再次使用EGFR-TKI有再发间质性肺炎的风险，再次用药的经验也仅限于个案报道。本病例提示对于1级EGFR-TKI相关的间质性肺炎，在严密监测下可以考虑糖皮质激素联合EGFR-TKI治疗。但需要注意，出现间质性肺炎后EGFR-TKI能否继续应用，还要根据其出现的时间、患者的临床症状、影像学检查的严重程度以及患者的治疗意愿等综合考虑后决定。
 
（聂鑫　张萍　程刚　李琳）
 
参考文献
 
1.　 Masters GA，Temin S，Azzoli CG，et al. Systemic Therapy for Stage Ⅳ Non-Small-Cell Lung Cancer：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update ［J］. J Clin Oncol，2015，33 （30）：3488-3515.
2.　 王征，武晓楠，石远凯，等.细胞学标本表皮生长因子受体基因突变检测的规范化流程［J］.中华肿瘤杂志，2014，36（7）：516-521.
3.　 Qi WX，Sun YJ，Shen Z，et al. Risk of interstitial lung disease associated with EGFR-TKIs in advanced nonsmall-cell lung cancer：a meta-analysis of 24 phase Ⅲ clinical trials ［J］. J Chemother，2015，27（1）：40-51.
4.　 Ando M，Okamoto I， Yamamoto N，et al. Predictive factors for interstitial lung disease，antitumor response，and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib ［J］. J Clin Oncol，2006，24（16）：2549-2556.
5.　 Akamatsu H， Inoue A， Mitsudomi T，et al. Interstitial lung disease associated with gefitinib in Japanese patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer：combined analysis of two Phase Ⅲ trials （NEJ 002 and WJTOG 3405） ［J］. Jpn J Clin Oncol，2013，43（6）：664-668.
6.　 Cohen MH，Williams GA，Sridhara R，et al. FDA drug approval summary：Gefitinib （ZD1839）（Iressa） tablets［J］. Oncologist，2003，8（4）：303-306.
7.　 Kudoh S，Kato H，Nishiwaki Y，et al. Interstitial lung disease in Japanese patients with lung cancer：a cohort and nested case-control study ［J］. Am J Respir Crit Care Med，2008，177（12）：1348-1357.
8.　 Yoshimura A，Gemma A，Kudo S. Interstitial lung disease induced by gefitinib - the final report of a specialist committee ［J］. Japanese Journal of Lung Cancer，2003，43（7）：927-932.
9.　 Zhang X，Li H，Zhu M，et al. Re-administration of gefitinib following diffuse interstitial lung disease in a patient with advanced lung adenocarcinoma：A case report and review of the literature ［J］. Oncol Lett，2015，9（5）：2419-2421.
10.　 Koma Y1，Matsuoka H，Yoshimatsu H，et al. Successful treatment with erlotinib after gefitinib-induced interstitial lung disease：a case report and literature review ［J］. Int J Clin Pharmacol Ther，2012，50（10）：760-764.
 
 
（环球医学编辑：常路）