​当地时间1月20日晚，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精确医学”计划：“我希望能够消除小儿麻痹症,开创人类基因组医学的新时代——提供及时、正确的治疗。今晚，我提出一个“精确医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病，使我们所有人获得个体基因信息从而保护自己和家人的健康。”精确医学，精确在哪里？

何谓“精确医学”

“精确医学”指的是：根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个性化治疗方案。

奥巴马呼吁，美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。由于利用个体基因信息能有效找到患者病因，因此可省下目前花在无效药物上的数百亿美元。

如果有人期望美国出现一个新国家精确医学研究所，并和其他27个研究所一起构成美国国家卫生研究院（National institutes of Health，NIH），那么他可能会失望。但可以预期的是基因组测序会有更广阔的市场。比如，Illumina公司的股价就在收盘前上涨了7%。

什么样的研究项目可以得到NIH资助？NIH主任Francis Collins在博客中提到几个NIH资助项目：细针穿刺肿瘤表面标志蛋白识别技术；智能化基因组变异分析；基于基因型而非组织类型的肿瘤分类新方法。它们都贴有“精确医学”的标签。

精确医学，精确在哪里？

随着科技进步与医学发展，医学实践正向个体化医学与精确医学迈进。个性化本就是医学实践的正常形式，而分子水平信息的使用会使医学更加精准。医学的“精准”与“个体化”将体现在疾病诊疗与健康管理的方方面面。

说到精确医学，必然要提到遗传检测。遗传检测并不仅仅只是基因检测，其范围更广，是对受检者与相关微生物（如感染因子、共生微生物等）的遗传物质（包括DNA、RNA、染色体）及其产物（如蛋白质、代谢物及小分子）进行检测，为疾病诊疗、健康管理提供信息与线索。近几年全基因组测序，特别是外显子组测序已经开始应用于医学实践，称基因组检测，其手段和内容都更加广泛。

以往的临床检验，最常采用的是若干项血液或者体液的生化指标检测。从分子生物学中心法则来看，这些标志物大多位于中下游，反应病理生理过程的部分信息。目前我们已经有了一些新型基因组学指标物，包括全基因组DNA序列、全外显子组DNA序列、表达谱、小RNA、表观遗传修饰、蛋白质组、代谢组检测等，这些标志物涵盖了中心法则上、下游，涉及多个层面的组学信息，能够更加全面、深刻、准确的反映疾病的本质特征。随着组学技术的发展，遗传及基因组检测不仅能够进行定性检测，还可以获得这些指标的量化信息、并进行实时监测，结合已有的临床检查如影像学、组织病理学信息等，可以获得机体与健康的全面、动态的精准信息，指导疾病治疗干预与健康管理，使其更加精准、更加个性化。随着包括基因组、蛋白质组、代谢组等在内的多组学技术的快速发展，检测成本也将大幅度下降，为精确医疗扫清经济上的障碍。

总体来说，遗传检测与基因组检测，可以应用于疾病易感性检测、筛查、诊断、预后以及干预治疗等。随着疾病发生发展的自然进程，疾病负担与治愈花费将逐步加重，治疗效果多数较差，因此及早识别易感因素，也就可以在疾病早期进行诊断与干预，医疗费用方面也会有更高的投入产出比。

以大家最为熟悉的NIPT检测为例。老百姓俗称的唐氏化验，一般是指血清生化检测，也就是通过检测孕妇血液中的甲型胎儿蛋白（AFP）、人类绒毛膜性腺激素（β-hCG）、游离雌三醇（uE3）和抑制素A（Inhibin A）等血清生化标注物的浓度，并结合孕妇的年龄，体重、怀孕周数、计算出每一位孕妇怀有唐氏综合征胎儿的风险性。

这些生化指标与疾病的关联性，主要来自于孕妇人群中观测到的现象，在疾病发生机制中的作用并不明确。例如，最早使用的指标AFP，是胎儿的一种特异性球蛋白，主要由胎儿肝脏合成，少量AFP通过胎盘进入母体血循环。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高。1984年，美国的Dr. Merkatz等发现母亲血清AFP降低，与染色体异常特别是唐氏综合征风险增高相关。随后发现其他非整倍体如T18也与母亲血清AFP下降有关。自广泛采用母体血清AFP筛查以来，染色体异常诊断率增加了两倍；而AFP、β-hCG、uE3三项指标的联合使用，将检出率提高到了60%。目前，国外报道的生化四联筛查，当假阳性为5%时，检出率约为85%。国际产前诊断学会（ISPD）的数据显示，结合早孕期生化、胎儿颈项透明带（NT）、再联合中孕期血清生化，可以将筛查检出率提到96%，这也是目前采用现有手段能够达到的最理想的情况。即便是这样，仍然有4%的漏检率，何况这96%的检出率对于医疗机构与从业人员的专业水平都有很高的要求！

依靠现有生化指标与超声的不同组合，很难再进一步提升。如前文所述，这些生化指标与疾病的关系尚不明确，影响因素多，而孕妇个体之间又存在差异，都会影响检测的准确性。生化标志物筛查的可靠性和准确性取决于生化检测的质量，而各家医疗机构采用检测指标与标准也不尽相同、流程不易标准化，也不易于质量管理。通常的情况，每位孕妇的化验结果，需要借助计算，其实质就是借助人群的经验数据，来推断自身的患病风险。这种情况就谈不上精准与个体化了。NIPT的出现，无疑为提升现有筛查体系提供了最有力的技术手段。

精确医学就是要做到自己和自己比，能够将信息准确、量化。回到唐氏综合征，早在1959年，法国遗传学家杰罗姆·勒琼发现该病是由人体的第21对染色体的三体变异导致的结果。这也是人类首次发现的染色体缺陷造成的疾病。既然知道病因是机体的细胞多了一个拷贝的21号染色体，那么为什么不采用基因组测序，并对21号染色体上的序列直接计数呢？于是就有了NIPT，其检测原理如此简单、直接！

明确疾病病因，也为疾病治疗带来新的希望。一直以来，以唐氏为代表的染色体病并没有有效治疗方式。2013年《自然》杂志发表的一篇论文，为染色体治疗提供的新的思路。该研究将一个XIST基因引入唐氏细胞的一条21号染色体上，XIST基因产生一种非编码RNA，在体外试验中，成功将一条21号染色体沉默。

正因如此，也就不难理解为什么英国皇家妇产科医师学会（RCOG）会建议将NIPT作为现有联合筛查的一部分，替代AFP等血清生化检测指标，或者直接前移将NIPT作为一线筛查。有人提出，AFP、hCG、PAPP-A 等血清生化指标，与其他一些疾病，如先兆子痫、胎儿发育受限等有一定关系，所以还一定价值。面对这种声音，RCOG回应，使用这些原有指标，来预测其他疾病的发病风险，还需要进行效益成本方面的重新评估；同时，RCOG认为，如用NIPT替代现有生化检测，后者所节省下来的费用，可以用于支付NIPT的检测费用。

总之，精确医学代表了科学技术的发展趋势，同时也是医学发展的需求，是学科与行业必然的趋势。著名医学期刊《新英格兰医学》杂志2012年在创刊200年之际发表了一篇社论，展望医学的下一个百年：大数据、复杂信息、新概念和知识体系等，将不断促进医学的进步。基因组科技将更加接地气，将逐步渗透并融入日常医学实践的方方面面。

（环球医学编辑：常 路 ）