双盲随机AQUATIC研究显示，在动脉粥样硬化血栓形成高风险且正在接受口服抗凝药治疗的慢性冠状动脉综合征（稳定性冠心病）患者中，加用阿司匹林会增加大出血和全因死亡风险，且不会减少动脉粥样硬化血栓事件的发生。

该研究资深作者、法国布雷斯特大学Martine Gilard博士表示：“我的关键结论是，即使对于这类极高风险人群，若患者已在服用口服抗凝药，加用阿司匹林也不会降低动脉粥样硬化血栓事件的风险，而且阿司匹林会带来显著危害。我们的研究结果明确显示，正在接受口服抗凝药治疗的患者不应再长期服用阿司匹林，即使他们处于高血栓风险状态。我认为这是一个非常有力的结论，并将改变临床实践。”

Gilard于2025年8月31日在欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）大会上介绍了AQUATIC研究。研究结果也同时在线发表于The New England Journal of Medicine。

挪威奥斯陆大学医院、未参与该研究的Dan Atar博士则评论称：“过去10年，我们一直在逐步减少对接受口服抗凝治疗患者使用抗血小板药物。然而，既往研究主要关注支架置入后的急性期。对于长期治疗，我们掌握的信息较少。而这正是AQUATIC研究发挥作用之处。这些结果非常明确，或将纳入指南。我对此非常有信心。”

阿司匹林每年导致3万～5万人死亡

在ESC热线会议（Hotline session）上讨论该研究时，美国北卡罗来纳州杜克大学的Renato Lopes博士计算得出，在这一人群中使用阿司匹林导致的有害所需人数（number needed to harm，NNH）为46。

“这意味着每46例接受阿司匹林治疗的患者中就有1例额外死亡。这相当于在冠心病且接受口服抗凝药治疗的患者中，阿司匹林每年导致3万～5万人死亡。”他说。

Lopes补充道：“这项研究很好地说明了我们为什么要开展随机研究——在这种情况下，是为了找到抗血栓治疗的最佳平衡点，而对于这一人群，这意味着停用阿司匹林，仅继续使用口服抗凝药。”

研究因死亡人数过多而提前终止

在介绍该项研究时，Gilard解释称，对于慢性冠状动脉综合征患者，长期单药抗血小板治疗可用于预防动脉粥样硬化血栓事件复发。其中约15%的患者因房颤等疾病还需接受长期抗凝治疗。

既往多项研究表明，与单独使用口服抗凝药相比，患者同时使用全剂量口服抗凝药和抗血小板药物单药会增加出血风险。然而，这些研究均为开放标签研究，纳入人群风险较低，且并非所有患者均接受过支架置入，并且单独来看，这些研究并未显示联合用药对动脉粥样硬化血栓事件有潜在获益。

因此，对于接受长期口服抗凝药治疗的慢性冠状动脉综合征患者，尤其是既往接受过支架置入（抗血小板治疗对于最小化支架内血栓风险可能至关重要）以及动脉粥样硬化血栓形成高风险的患者，合适的抗血栓治疗方案仍不明确。

这项在法国51个中心开展的双盲AQUATIC研究，纳入的患者为既往接受过支架置入（至少6个月前）且动脉粥样硬化血栓形成高风险的慢性冠状动脉综合征患者，且目前正在接受长期口服抗凝治疗。

患者被随机分配接受阿司匹林（100 mg，每日1次）或安慰剂治疗，所有患者继续接受当前口服抗凝治疗。

在中位随访2.2年后，根据独立数据与安全监察委员会的建议，研究提前终止，原因是阿司匹林组全因死亡人数过多。此时，共纳入872例患者。

结果显示，阿司匹林组16.9%的患者和安慰剂组12.1%的患者发生了主要疗效终点事件（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、全身性栓塞、冠状动脉血运重建或急性肢体缺血的复合终点）[校正风险比（adjusted hazard ratio，AHR），1.53；95%CI，1.07～2.18；P=0.02]。

阿司匹林组13.4%的患者和安慰剂组8.4%的患者发生全因死亡（AHR，1.72；95%CI，1.14～2.58；P=0.01）。

阿司匹林组10.2%的患者和安慰剂组3.4%的患者发生大出血（AHR，3.35；95%CI，1.87～6.00；P<0.001）。

Gilard总结道：“这是首个针对接受口服抗凝治疗的慢性冠状动脉综合征患者长期抗血小板治疗问题的双盲研究。结果显示，加用阿司匹林无获益且明显有害。这一结果与其他近期该领域研究结果一致，但本研究通过了双盲设计并纳入了抗血栓事件风险更高的患者，推动了该领域的发展。”

她指出，AQUATIC研究患者的血栓风险是既往研究患者的7倍，且所有患者均接受过支架置入。

影响数百万人的终身问题

在讨论中，Lopes解释称，临床实践中，接受抗凝治疗的房颤患者接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的情况非常常见。这些患者发生出血和缺血事件的风险均非常高。在临床实践中，治疗这些患者颇具挑战，因为我们需要考虑是否将抗血小板治疗与口服抗凝药联合使用。但这样做会显著增加大出血风险。

他指出，AUGUSTUS研究显示，对于这一患者群体，PCI术后几天停用阿司匹林，并仅继续使用口服抗凝药（阿哌沙班）和一种P2Y12抑制剂抗血小板药物，与继续使用阿司匹林的患者相比，能获得更好的治疗结局。

“但对于这些患者的长期治疗呢？6个月或1年后我们该怎么做？这是一个真正的终身问题，尚未得到充分解决，且影响数百万人。”

Lopes指出，亚洲已开展4项随机研究，表明在这一人群中完全停用抗血小板药物（阿司匹林）可减少出血，且不会增加缺血事件。

“但AQUATIC是该领域首个双盲研究，这是一项非常重要且设计精良的研究，它将亚洲人群研究的发现证实并扩展到了欧洲人群。”

Lopes表示，出血结果在意料之中。“停用阿司匹林会减少出血。这是我们已知的。”

但他指出，阿司匹林组心血管事件增加这一结果有违直觉且难以理解。“为什么阿司匹林会导致更多心血管事件？”

Gilard回应称，两组研究在实际动脉粥样硬化血栓事件方面并无差异，疗效复合终点的差异完全由心血管死亡所驱动。

“我认为这是阿司匹林增加出血的次要影响。因为大出血的增加，医生可能会以某种方式调整了治疗，从而导致心血管死亡增加。”她评论道。

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