胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）最常见于消化道（95%），也有少数（5%）原发于腹腔内其他软组织如：大网膜、肠系膜或者后腹膜等，这部分肿瘤被称为胃肠外GIST（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST）。临床上发生于盆底区域（包括直肠、直肠阴道隔、阴道后壁、膀胱前后区域、前列腺前后区域、骶前区）的GIST，由于其发病位置特殊，其治疗涉及盆底器官组织功能保护等问题，因此需要引起临床医生的关注。

【病例摘要】

患者，女性，33岁，于2016年4月8日因“发现会阴部肿物1年半”就诊。患者于2014年10月体检发现“左侧阴道内壁囊肿”，无疼痛，无接触性出血，未行治疗。2015年10月时感觉经期阴道左侧坠胀感，行超声检查考虑“左侧前庭大腺囊肿”，予中药治疗，效果不佳。2015年11月自觉肿物增大、向外膨出，伴尿细、排尿不尽感，未见异常分泌物，行妇科超声检查示：阴道壁外口左侧见一囊实性结构，大小约2.3cm×2.1cm×2.3cm，边界清楚，内透声差，可见密集点状回声。2016年2月自觉肿物增大伴疼痛、会阴区红肿，于外院以“前庭大腺囊肿伴感染”收住院，并行抗感染治疗，自觉症状稍缓解。2016年3月于外院行前庭大腺囊肿切除术，术中发现囊实性肿物，以实性成分为主，考虑肿物性质不明确，遂暂停切除术，行囊性成分穿刺吸取血性液体3ml，送细菌培养阴性。术后持续有血性渗出，自觉肿物变大，行抗感染治疗后疼痛稍缓解。行超声引导下经会阴穿刺活检术，病理示：梭形细胞肿瘤，细胞中度异型，核分裂象易见（18 个 /50 HPF），免疫组织化学染色：CD117（+），CD34（+），S-100（-），Ki-67（Li：10%～20%），ER（-），PR（-），考虑胃肠间质瘤（高危）可能性大。穿刺组织基因检测：c-KIT基因11外显子缺失突变（c.1670-1675delGGAAGG.）。术后患者自觉肿块明显增大，疼痛加重。完善盆腔MRI（图1）：直肠下段与阴道间见类椭圆形混杂软组织信号影，最大截面约5.7cm×3.7cm，增强扫描见不均匀强化，病变与直肠前壁、阴道后壁均分界不清，邻近组织受压移位；阴道上段梗阻积液。

图1 首诊盆腔MRI表现

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

完善经直肠超声：直肠下段及肛管前壁距肛门1cm处可见不均匀低回声，大小约为4.3cm×3.7cm，内部回声不均，内部血流丰富、紊乱，可引出动脉频谱；肿瘤位于腹膜反折以下；耻骨直肠肌、肛门外括约肌完整。经腹超声见盆腔不均匀低回声，大小约5.9cm×4.8cm，与阴道分界不清。经会阴超声见盆腔不均匀低回声，大小约5.2cm×5.5cm，前方距皮肤约0.2cm，边界欠清，形态不规则，内血流信号丰富，可引出动脉频谱。完善PET-CT示：阴道下段与直肠前壁见类圆形肿物，大小约5.0cm×3.5cm×5.9cm，密度稍欠均匀，肿物与阴道、直肠前壁均分界不清，局部突向外阴。术前评估为潜在可切除性直肠GIST，考虑到肿物较大且与周围组织器官关系密切，直接切除有联合脏器切除的可能，且难以保全阴道和肛门功能，遂决定行术前靶向药物治疗。患者从2016年4月15日起，开始口服甲磺酸伊马替尼，400mg/d。此后规律复查，伊马替尼治疗1个月后复查增强CT（图2）：直肠下段与阴道间可见类圆形混杂密度影，范围大致约4.2cm×2.5cm×2.6cm，病灶密度不均，其内可见液性密度区，增强扫描实性成分明显强化，病灶局部与直肠前壁及阴道后壁分界不清。对比首诊盆腔MRI，病灶较前缩小（Choi标准：PR状态）。伊马替尼治疗4个月后复查增强CT（图3）：直肠下段与阴道间可见类圆形低密度病灶，大小约3.5cm×2.3cm×1.8cm，增强扫描可见轻度强化，病灶局部与直肠前壁及阴道后壁分界不清。对比前次复查：病灶较前略缩小（Choi标准：PR状态）。伊马替尼治疗6个月后复查增强CT（图4）：直肠下段与阴道间可见类圆形低密度病灶，大小约3.9cm×2.1cm×1.9cm，增强扫描可见轻度强化，病灶局部与直肠前壁及阴道后壁分界不清。对比前片，病灶较前无明显改变（Choi标准：维持PR状态）。考虑患者术前靶向治疗已进行6月余，且药物治疗效果已达最大化，建议患者接受手术治疗。2016年11月1日门诊以“胃肠间质瘤，靶向治疗后”收入北京大学人民医院胃肠外科。

图2  伊马替尼术前治疗1个月后增强CT表现

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

图3 伊马替尼术前治疗4个月后增强CT表现

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

图4 伊马替尼术前治疗6个月后增强CT表现

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

既往史及家族史

既往体健，无特殊病史。月经正常，已婚未育。否认消化系统肿瘤家族史。

体格检查

腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波。全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾未触及，腹部未触及包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

妇科查体：左侧外阴皮肤见切开活检瘢痕，愈合良好。左侧外阴部皮下可触及肿物，大小约4cm×3cm，质地韧，活动度欠佳，左侧阴道黏膜受肿物膨隆致外翻，阴道口狭窄，进指困难。截石位：阴道入口4～9点位可触及肿物，以9点位为著，有接触性出血，未触及上界。

肛门指诊：膝胸位，肛门形态、皮肤未见明显异常。进指距肛门约2cm处，可于7点位扪及质硬肿物，未及肿物上缘、有触痛。退指指套无染血。

辅助检查

血常规：白细胞4.20×10⁹/L，红细胞4.74×10¹²/L，血红蛋白138g/L，血小板175×10⁹/L，中性粒细胞百分比 56.6%，淋巴细胞百分比 30.7%。

血生化：未见异常。

盆腔MRI（图5）：直肠下段与阴道间GIST，与阴道后壁及直肠前壁分界不清，大小约为3.3cm×2.1cm×1.7cm，与前片比较无显著变化，DWI未见明显高信号，增强扫描未见明显强化。盆腔存在少量积液。

初步诊断

（直肠阴道隔）胃肠间质瘤，靶向治疗后。

A

B

图5 术前盆腔MRI表现

胃肠间质瘤典型病例诊治与解析

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978-7-117-30146-6

陶凯雄 曹 晖

【治疗过程】

（一）病例分析

患者为中青年女性，以“胃肠间质瘤，靶向治疗后”就诊。目前诊断明确：胃肠间质瘤，无远处转移。由于肿瘤较大且部位特殊，位于盆底直肠阴道隔，累及阴道及低位直肠，直接切除很难保留肛门及阴道结构，术后势必会影响排粪及性功能，因此先行术前伊马替尼治疗。经6个月400mg/d的伊马替尼治疗，连续两次疗效评估维持PR状态，肿瘤不再缩小，术前靶向治疗效果已达最大化。目前肿瘤可切除，患者一般情况良好，无远处转移，拟行外科手术干预。尽管肿瘤缩小，但与周围组织关系仍密切，界限不清，但术式尽量以局部切除为主，尽量保证R0切除的同时保留肛门和阴道功能。术后再次完善大体标本病理及基因检测，根据结果指导术后辅助靶向治疗。

（二）治疗方案

积极完善术前评估，停服伊马替尼1周后，于2016年11月7日行“肿物切除术+阴道修补术+直肠修补术+回肠暂时性造口术”。截石位术中探查所见：盆腔一质韧实性肿物，边界可，有假包膜，大小约3.5cm×2.5cm，向上侵犯部分阴道后壁，向下与部分直肠前壁粘连。沿肿物边界切除部分受累的阴道后壁。沿肿物后方潜在间隙锐性分离，切除部分直肠前壁肌层组织，检查直肠内黏膜完整无破损，将肿物完整切除。手术过程顺利。

标本情况（图6）：肿物位于直肠阴道隔，向前方侵犯阴道后壁，向后方侵犯直肠前壁，大小约3.5cm×2.5cm，质韧，实性，剖面鱼肉样。

图6 手术切除标本

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

（三）术后病理及基因检测

术后病理：梭形细胞肿瘤，伴广泛变性坏死，局灶细胞丰富，中度异型，核分裂象易见（>10个/50HPF），大小约3.5cm×2.5cm×1.5cm，符合胃肠间质瘤靶向治疗后改变。阴道黏膜：小块黏膜组织，另见少许肿瘤成分。直肠切缘：未见肿瘤成分。

免疫组织化学染色：CD117（+），CD34（+），DOG-1（+），S-100（-），SMA（-），CK（-），Vimentin（+），Desmin（-），Ki-67（Li：约40%）。

基因检测：c-KIT基因11外显子缺失突变（c.1670-1675delGGAAGG.）。

【预后】

患者术后肠道功能恢复良好，术后10天出院，无其他严重并发症。术后3个月行回肠造口还纳手术。首次手术后继续口服伊马替尼400mg/d辅助治疗，截至2019年10月，随访未见复发征象。

【经验与体会】

（一）直肠阴道隔部位EGIST的一般描述

EGIST在间质瘤中占比低于10%，多发于小网膜、大网膜、肠系膜及腹膜后，发生于女性生殖道如外阴、阴道及直肠阴道隔者罕见，原发于直肠阴道隔者更为罕见。国内外报道不多。关于EGIST的组织学起源，学者们认为有几种可能性。最早该类肿瘤被认为是起源于胃肠道的GIST向外生长，在外力等因素作用下，最终脱离消化道形成所谓的EGIST，并非真正的EGIST。后有学者推测EGIST可能起源于胃肠道外的间质细胞，而这些间质细胞在肿瘤发生过程中，异常获得Cajal间质细胞的表型。现已证实胃肠道外器官如子宫、输卵管、膀胱、乳腺、胆囊及胰腺等也存在Cajal间质细胞。因此，较多学者认为EGIST源于胃肠道外Cajal间质细胞的肿瘤性转化，且有文献报道称，正常生理状态下，女性阴道壁也存在细胞形态、表型及功能与胃肠道起搏细胞相同的Cajal细胞。

表1是国内外报道的EGIST发生于阴道或直肠阴道的病例资料。

表1 国内外报道EGIST发生于阴道或直肠阴道的病例情况

引自：胃肠间质瘤典型病例诊治与解析.第1版.ISBN:978-7-117-30146-6.主编:陶凯雄 曹 晖

（二）EGIST的诊断及鉴别诊断

据报道，阴道EGIST的MRI表现为分叶状卵圆形长T₁、稍长T₂信号肿块，信号较均匀。增强扫描肿块呈明显较均匀强化，其强化程度与阴道壁基本一致。而本例直肠阴道隔EGIST的MRI表现为结节状肿块，T₁WI呈低信号，T₂WI呈稍低信号，增强扫描呈渐进性强化。本例T2WI呈稍低信号与上述不符，可能是由于肿瘤发生凝固性坏死导致。

EGIST与GIST病理学特征相似。肉眼观：通常为境界欠清的结节，肿瘤直径2～10cm，切面呈灰白、灰红色，实性，质地细腻，鱼肉状，常缺乏平滑肌瘤的质韧、编织状结构，有时可有明显的坏死、出血及囊性变，瘤组织常侵犯周围组织。镜检：绝大多数瘤细胞为梭形，呈束状交错、漩涡状排列，部分可由上皮样细胞构成，呈弥漫片状或小梁状排列，或出现神经鞘瘤常见的栅栏状排列。

GIST本身可向平滑肌方向分化，易被误诊为平滑肌源性肿瘤。对于女性生殖道，EGIST更需要与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤鉴别。在组织学上，平滑肌细胞胞质常呈较强嗜酸性染色，EGIST细胞胞质呈稍淡嗜酸性染色；平滑肌肉瘤细胞具有更明显的多形性和异型性。免疫组织化学染色检测显示，95%GIST表达CD117（c-KIT蛋白）、90%表达DOG-1、60%～70%表达CD34。DOG-1可表达于c-KIT阴性的GIST及PDGFRA突变的GIST。最近有报道称免疫组织化学染色检测PKC-θ的表达对于CD117和DOG-1双阴性GIST的诊断意义重大。此外，30%～40%GIST表达SMA，1%～2%表达desmin，5%表达S-100。相反，平滑肌肿瘤几乎全部表达desmin、SMA及H-Caldesmon，一般不表达CD117、CD34和DOG-1。尽管H-Caldesmon的表达对于向平滑肌方向分化非常特异，但约80%GIST也表达H-Caldesmon。神经鞘瘤一般弥漫表达S-100而不表达CD117和CD34。需要注意的是，CD34、CD117和DOG-1免疫组织化学染色标记阳性的软组织肿瘤并非一定是GIST。一组775例软组织标本的微阵列检测结果显示，少数平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤及黑色素瘤也罕见表达CD117、DOG-1及CD34。有文献报道，女性生殖系统的平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤可弥漫表达CD117，但这些肿瘤均不存在c-KIT基因突变。因此，c-KIT分子基因检测在GIST或EGIST病理诊断中具有重要的鉴别意义。c-KIT或PDGFRA基因突变是GIST发病中的关键性机制。约80%的GIST存在c-KIT基因突变，其中80%和15%分别发生于11及9号外显子，<2%发生于13和17号外显子突变。而PDGFRA基因突变GIST仅约30%中无c-KIT基因突变。EGIST中约44%病例存在c-KIT基因突变，多为11号外显子。

（三）EGIST的生物学行为

由于EGIST少见，目前尚无明确、统一的标准评估其生物学行为。GIST的生物学行为因发生部位而不同，通常越靠近胃肠道远端，其恶性潜能越高。而EGIST被认为与发生于胃肠道远端的GIST类似，一般比发生于胃肠道的GIST具有更高的恶性潜能。此外，有研究结果显示，与GIST相反，EGIST的生物学行为与肿瘤大小无相关性，可能与大多数EGIST发现时均已较大有关。Reith等的研究结果显示，EGIST恶性潜能的危险因素包括高细胞密度、核分裂象>2个/50HPF及坏死。少于2个危险因素的患者仅5%预后较差，而2个或多于2个危险因素的患者中95%具有较差的预后。尽管该研究中EGIST多位于肠系膜和腹膜后腔，但基于Reith等的标准，本例患者的组织学特征（较高细胞密度和核分裂象）均属于具有较差的生物学行为的类型。

（四）EGIST的治疗策略

完整的手术切除是EGIST的首选治疗方式。GIST很少发生淋巴结转移，通常无需常规清扫淋巴结，但适当扩大切除范围是恰当的。GIST的放、化疗效果均不明显。酪氨酸激酶抑制剂的辅助治疗有效。EGIST手术治疗的彻底性与疾病预后密切相关，推荐行病灶的整块完整切除。在部分患者中，因周围组织广泛粘连或播散，也应仅行姑息性手术以达到明确诊断或减瘤缓解症状的目的。必要时可在术前进行分子靶向药物治疗，以减小肿瘤体积，降低手术风险，减少术中破裂出血风险较大的肿瘤发生医源性播散的可能性。因EGIST较为少见，现无EGIST肿瘤恶性风险评估的统一标准，故EGIST的恶性风险评估可参照GIST进行。本例患者肿瘤直径约10cm，镜下核分裂象4～6个/50HPF，发生在阴道直肠隔，根据Joensuu对GIST切除后的危险度分级，本例属高危。中高危复发风险患者术后需辅助治疗。目前推荐伊马替尼作为辅助治疗的一线药物。一般主张初始推荐剂量为400mg/d，持续用药1年并随访。

（五）EGIST术后如何随访？

因EGIST术后可出现腹膜和肝脏转移，中、高危患者应该每3个月进行1次CT或MRI检查，持续3年，然后每6个月1次，直至5年；5年后每年随访1次。低危患者应每6个月进行1次CT或MRI检查，持续5年。由于肺部和骨骼转移的发生率相对较低，建议至少每年1次胸部X线检查，在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描，必要时进行全身PET-CT检查。

【专家点评】

EGIST是发生于胃肠道以外的原发性GIST，发病率低，临床上较少见，且相关研究欠缺，治疗上缺少统一的规范和标准。EGIST，特别是位于盆底区域（如直肠阴道隔、阴道后壁、膀胱前后区域等）的GIST，由于症状隐匿、不易诊断，因此首次就诊时肿瘤体积就往往较大，直径常大于5cm。盆底区域解剖结构复杂，发生于此区的GIST可能来源于多个器官和组织，难以判断肿瘤起源，这一直是此区GIST须解决的一个临床问题。我们中心曾对这一区域GIST进行研究显示，来源于直肠的最为常见，占68.0%，其后依次是前列腺及膀胱后方区域（12.0%）、阴道后壁（8.0%）、直肠阴道隔（4.0%）、骶前区（4.0%）、膀胱（4.0%）。术前影像学检查有助于检出肿物、判断起源及毗邻关系，其中MRI对肿瘤原发部位的判断准确性最高。对于EGIST，外科手术仍为首选的治疗方式，手术治疗的彻底性与疾病预后密切相关，推荐行病灶的整块、完整切除。然而，对于盆底区域GIST，因为涉及器官保留和功能保护等问题，需要多学科专家协作组的充分讨论，制订以外科治疗为主的多学科综合治疗。

通过本病例的诊治，有以下几点值得借鉴。

（1）EGIST发病率较低，通常起病隐匿，临床症状不同于消化道GIST，需要有一定的临床诊断警惕性。

（2）对于术前诊断肿瘤来源存在困难的EGIST，选择合适的检查手段对于诊断有一定帮助。

（3）对于需要多脏器切除或者功能保护的EGIST，应行术前伊马替尼治疗，穿刺活检有助于明确诊断，并进行基因检测，指导治疗。

（4）一般认为EGIST生物学行为更具侵袭性，通常都需要伊马替尼治疗。

（5）术前治疗期间应定期（每2～3个月）评估治疗效果，优先选用Choi标准，在药物治疗效果最大化时（一般不超过6个月，或者连续两次评估肿瘤不再退缩），及时手术干预，以免贻误手术治疗的最佳时机。

（6）术后应完善病理学检查并再次基因检测，评估有无继发突变等少见情况，指导辅助治疗的实施。