垂体混合型激素腺瘤可以分为两类，一类是多激素垂体腺瘤（plurihormonal adenomas）；另一类是双重/多腺瘤（double/multiple adenomas）。多激素垂体腺瘤可以在单个垂体肿瘤组织中产生多种激素。它可以是单形性，由产生两种（或者罕见的两种以上）激素的同一种细胞组成；或者是多形性，由两种或两种以上形态上不同的细胞类型组成。多激素腺瘤包括：①多激素Pit-1阳性腺瘤（既往也被称为寂静性腺瘤3型，Silent subtype 3 adenoma）；②临床表现为肢端肥大症或甲状腺功能亢进症的功能性腺瘤，如生长激素（growth hormone，GH）/催乳素（prolactin，PRL）/促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤；③不能由细胞分化解释的各种少见的免疫组化组合。与多激素腺瘤不同，双重/多腺瘤是在同一垂体中出现两种或两种以上病灶的不同细胞类型的多个腺瘤。

一、流行病学

多激素Pit-1阳性腺瘤在所有垂体腺瘤中占比约为0.9%。其他不常见的多激素腺瘤更为罕见，目前缺乏确切的流行病学数据。多激素Pit-1阳性腺瘤的女性患者稍多，更容易发生在年轻患者。

二、病理生理

多个转录因子调控腺垂体细胞的激素表达，如Pit-1调控GH、PRL和TSH的表达，SF-1和GATA-2调控FSH和LH的表达，T-pit调控ACTH的表达。垂体混合型激素腺瘤最常见于GH分泌腺瘤，大多数混合激素腺瘤的例子为GH细胞腺瘤联合产生PRL、TSH和糖蛋白激素亚基。这种模式的混合激素表达可以很好地由GH腺瘤的特异性Pit-1转录因子表达来解释，Pit-1除了调控GH的表达，也调控PRL和TSH的表达。此外，GH细胞腺瘤中存在CAMP反应元件结合蛋白（CREB）调控GH和α亚基的表达。故因为调控的转录因子不同，GH细胞腺瘤同时伴随ACTH或FSH/LH的肿瘤极为罕见。因此，尽管GH细胞腺瘤约25%同时伴随PRL免疫组化染色阳性，由于转录因子和细胞分化相同，根据WHO内分泌肿瘤病理的分类（2017年，第4版），同时染色阳性的GH和PRL组合、FSH和LH组合的腺瘤不能被称为多激素腺瘤。

个案报道提示双腺瘤和多激素Pit-1阳性腺瘤可见于多内分泌腺瘤病1型或其他家族遗传性垂体腺瘤。

三、临床表现

多激素腺瘤可以表现为一种、多种激素分泌过多的症状或者无激素分泌过多的症状。尽管部分患者会表现为肢端肥大症、高催乳素血症、甲状腺功能亢进症，大部分多激素Pit-1阳性腺瘤为寂静性表现。双腺瘤的激素分泌过多的症状可以不同步出现。影像学检查有助于术前发现双重/多腺瘤。

梅奥诊所单中心回顾性研究发现大部分寂静性垂体腺瘤3型，即现在的多激素Pit-1阳性腺瘤为侵袭性大腺瘤，且预后较差，78%的患者免疫组化染色多激素阳性，其中PRL、TSH和GH阳性率较高，同时合并ACTH阳性率约为11%，进一步结合转录因子免疫组化有助于鉴别多激素腺瘤与双重/多腺瘤，指导临床医生制订治疗方案以及评估预后。

多腺瘤最常见的临床表现是库欣综合征，在50%以上报告的多腺瘤病例中至少其中一个病灶ACTH免疫组化染色阳性。

四、病理

多激素Pit-1阳性腺瘤大多数为大腺瘤，但多数双腺瘤为微腺瘤的组合。多激素Pit-1阳性腺瘤病理组织学为嫌色细胞瘤，PAS染色阴性。免疫组化染色除了广泛的细胞核Pit-1表达，还可以见到不同组合的GH、PRL、TSHβ、α亚单位的阳性表现，FSH和GH、PRL和TSH的组合均被报道过，罕见情况下，多激素腺瘤还会出现联合ACTH染色阳性，甚至会出现同时联合表达α亚单位和ACTH的垂体腺瘤病例显示复发性和侵袭性的特点。

GH细胞腺瘤临床表现为肢端肥大症或巨人症，其中< 50%为致密颗粒型，通常致密颗粒型GH细胞腺瘤的特点是生长速度相对缓慢，侵袭性有限。相比之下，多激素腺瘤超过79%是大腺瘤，超过50%存在局部浸润。因此，在这些垂体腺瘤中进行临床病理研究是否存在多激素性是预测患者预后的一个依据。

电镜可能为确诊提供依据。电镜下可见到细胞质内直径50～250nm的丰富球形和疏松的分泌颗粒。

双腺瘤中，寂静性PRL细胞腺瘤伴随其他腺瘤在尸检病例中是最常见的类型。在外科手术病例中，功能性生长激素腺瘤伴随其他腺瘤是最常见的类型。经蝶手术切除的两个腺瘤如具备同样的免疫表型不能认为是双腺瘤。Pit-1、TPit和SF1等转录因子的免疫组化可作为区分不同细胞分化来源的依据。

五、治疗和预后

多激素腺瘤、双重/多腺瘤如能术前发现则首选手术切除。由于多激素Pit-1阳性腺瘤多为大腺瘤、生长速度快且具有易侵袭性（67%的病例包绕海绵窦），常表现为难治性腺瘤，也有少见病例为垂体腺癌的报道。部分多激素Pit-1阳性腺瘤表达生长抑素受体，并对长效生长抑素受体激动剂反应良好。MGMT启动子的甲基化在多激素Pit-1阳性腺瘤和腺癌中的比例分别为42%和33%，而MGMT免疫组化低表达或者阴性表达提示对替莫唑胺的治疗有反应，为进一步进行替莫唑胺治疗提供依据。