哈佛最新研究:他汀类药物通过这一机制或能预防癌症
2024-07-02
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他汀类降脂药不仅是心血管的守护者,还有可能成为抵御癌症的秘密武器。近日,哈佛研究人员发表的一项研究发现,他汀类药物能够阻断白细胞介素33(interleukin-33,IL-33)的蛋白质的表达,这种蛋白质在慢性炎症向癌症转变的过程中起着关键作用。


慢性炎症大约占全球癌症的20%。近几十年来,慢性炎症,如胰腺炎、炎症性肠病和肝炎等易导致癌症的慢性炎症呈上升趋势。例如,慢性胰腺炎与诊断5年后胰腺癌风险增加8倍有关。一些免疫细胞和因子,包括M2巨噬细胞、肥大细胞、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β、白细胞介素10 (interleukin 10,IL-10)和IL-13,已被发现在慢性炎症中促进致癌。


IL-33是IL-1细胞因子家族的成员,通过触发Th2细胞和2型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cell,ILC2)激活,在过敏性炎症中驱动2型免疫应答。IL-33是慢性炎症的重要启动因子,通过与其受体肿瘤发生抑制因子2(suppressor of tumorigenesis 2,ST2,也叫做白细胞介素-1受体样1 [interleukin-1 receptor-like 1,IL1RL1])结合,IL-33促进应激和炎症组织中慢性炎症环境的发展。IL-33和ST2在慢性炎症性疾病中高表达,包括炎症性肠病、胰腺炎、肝炎和慢性阻塞性肺病。IL-33在癌症发展中起着复杂的作用。


2024年5月30日,哈佛医学院麻省总医院的研究人员在Nature Communications发表这项研究,旨在确定Toll样受体信号3/4(toll-like receptors,TLR3/4)-TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)-干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3,IRF3)信号通路是IL-33表达的关键调控因子,并发现他汀类药物通过调节TBK1信号通路抑制IL-33表达。


研究人员筛选FDA批准的药物文库发现,匹伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制TBK1激酶募集和活化,有效抑制IL-33表达。


因此,匹伐他汀以IL-33依赖的方式预防慢性胰腺炎及其癌症后遗症。


IRF3-IL-33通路在人类慢性胰腺炎及其相关胰腺癌中高度活跃。有趣的是,匹伐他汀的使用与患者慢性胰腺炎和胰腺癌风险的显著降低相关。


这项研究结果表明,阻断TBK1-IRF3-IL-33信号通路可抑制易患癌症的慢性炎症。他汀类药物是一种安全有效的预防慢性炎症及其癌症后遗症的策略。


研究人员解释,几种恶性肿瘤与癌细胞内激活的TBK1-IRF3信号通路相关,该信号通路在癌症进展中发挥关键的细胞自主作用。尤其是,TBK1的激活与皮肤癌和胰腺癌的发展有关。此外,TBK1高表达已被证明通过增加PD-L1表达和抑制CD8+T细胞浸润在肺癌、肝癌和黑色素瘤中诱导免疫抑制肿瘤微环境。因此,TBK1抑制剂具有肿瘤抑制作用。


此外,激活的TBK1-IRF3信号传导可诱导几种癌症(包括胰腺癌)中与预后不良相关的血管生成因子。先前的研究已经确定IRF3是IL-33的体外调节因子,但这项研究证明IL-33是慢性炎症中TBK1-IRF3信号激活的靶点,这些炎症容易发展为癌症。同样,IL-33的促肿瘤功能也可以通过TBK1-IRF3信号通路在促肿瘤中发挥不可或缺的作用。


因此,靶向TBK1-IRF3-IL-33信号通路是一种有吸引力的阻断癌症发展的策略。


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参考资料

[1]PARK JH, MORTAJA M, SON HG, et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression[J]. Nat Commun. 2024 May 30;15(1):4099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816352/doi: 10.1038/s41467-024-48441-8.

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