余波教授:乳腺癌的治疗原则及方案选择
2024-03-26
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乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。本文详述乳腺癌的药物治疗原则及方案选择。

 

一、概述

 

1.定义和分类

 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,严重危害妇女的身心健康。多种因素可能与乳腺癌的发生密切相关,包括遗传、激素、生殖、营养、环境等方面。

 

乳腺癌根据病理分型可分为非浸润性癌、浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌和其他罕见癌。对于临床用药更具指导意义的则是根据激素受体、人表皮生长因子受体-2(HER2)表达的分型,如表1所示。

 

2.发病机制和病理生理

 

乳腺是多种内分泌激素的靶器官,如雌激素、孕激素、泌乳素等,雌酮和雌二醇与乳腺癌的发病有直接关系。乳腺癌的相关基因主要有BRCA1、BRCA2、p53等。乳腺癌易感基因BRCA1是近年来发现的重要肿瘤抑制基因,大约45%的家族性乳腺癌和90%的遗传性乳腺癌检出BRCA1基因突变。HER2是定位于染色体17q12~21上的原癌基因,在20%~30%的被确诊的乳腺癌患者中存在HER2基因扩增或蛋白过表达的情况,与肿瘤的发生和侵袭有关,可改变肿瘤对某些化疗药物和内分泌药物的敏感性。HER2也是乳腺癌治疗的重要靶点,现有多种抗HER2的单克隆抗体和小分子药物,如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼,单药或联合化疗药物、内分泌药物治疗HER2阳性的乳腺癌。

 

表1 St.Gallen共识乳腺癌亚型的定义和治疗策略

表1.png

 

二、药物治疗原则

 

乳腺癌的发病率逐年上升,但随着早期诊断和综合治疗的进步,死亡率呈现下降趋势。各期药物治疗原则如下:

 

1.新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)

 

又称术前化疗(preoperative chemotherapy),一般手术前给予2~4个周期的化疗。已有随机对照试验显示接受术前新辅助或术后辅助相同方案治疗的乳腺癌患者的长期结局相似。新辅助化疗能使不可手术的肿瘤可手术切除,能使可手术的乳腺癌患者进一步获益,能提高保乳手术的可行性。新辅助化疗中的病理完全缓解与较好的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)有关,在三阴性乳腺癌(TNBC)中的相关性最强,HER2阳性乳腺癌次之,ER阳性乳腺癌的相关性最弱。术前单纯内分泌治疗适用于ER阳性且Luminal病理分型低危的患者。针对HER2阳性的患者,术前化疗应该联合曲妥珠单抗至少9周,而包含帕妥珠单抗的新辅助方案适用于肿瘤最大径>2cm(≥N2)或至少触及同侧腋窝活动的转移淋巴结(≥N1)的HER2阳性早期乳腺癌患者。

 

新辅助化疗适用于以下几种情况:

(1)不可手术的乳腺癌患者:①炎性乳腺癌;②巨大或缠结的N2期腋窝淋巴结;③区域淋巴结分期达N3者;④原发性肿瘤分期达T4者。

(2)可手术的乳腺癌患者:①有保乳意愿,但肿瘤大小与乳房比例大而难以保乳者;②淋巴结阳性,但可能在新辅助治疗中转阴者。

 

2.术后辅助治疗

 

乳腺癌术后辅助治疗应当综合考虑患者的TNM分期、ER/PR和HER2表达情况。尤其对于淋巴结阴性患者,根据预后指标判断,有针对性地对有高度复发风险的患者进行术后辅助治疗,避免过度治疗。

 

3.晚期乳腺癌的治疗

 

晚期乳腺癌包括复发性和转移性乳腺癌,治疗的主要目的在于缓解症状,延长高质量的生存期,主要采取以内科治疗为主的综合治疗,在确定治疗方案前应尽可能对复发或转移部分进行活检,明确或重新评估肿瘤的ER/PR和HER2状态。

 

三、常用的化疗方案

 

1.新辅助/辅助治疗方案

 

HER2阴性乳腺癌推荐的新辅助/辅助方案见表2。

 

表2 HER2阴性乳腺癌推荐的新辅助/辅助方案

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关于HER2阴性乳腺癌患者推荐的新辅助/辅助方案,还有以下几点需要补充说明:①针对术前接受以紫杉醇、烷化剂和蒽环类药物为基础的治疗方案的TNBC和术后残余病灶,可选卡培他滨单药方案(1000~1250mg/m2 b.i.d.d1~14,每21天重复);②辅助治疗包括化疗和内分泌治疗时,应化疗序贯内分泌治疗;③出于某些原因(如超敏反应),白蛋白结合型紫杉醇可替代紫杉醇或多西他赛,针对原紫杉醇或多西他赛每周方案,白蛋白结合型紫杉醇的每周剂量不超过125mg/m2;④剂量密集AC→T方案可将用药顺序改为紫杉醇序贯剂量密集AC。

 

关于HER2阳性乳腺癌患者推荐的新辅助/辅助方案选择(表3),进行以下补充说明:①手术后无残余病灶,无论有无新辅助治疗,都应接受1年的HER2靶向治疗——曲妥珠单抗±帕妥珠单抗;接受过新辅助治疗手术后仍有残余病灶,辅助治疗可选T-DM1。②辅助治疗包括化疗和内分泌治疗时,应化疗序贯内分泌治疗。③出于某些原因(如超敏反应),白蛋白结合型紫杉醇可替代紫杉醇或多西他赛,针对原紫杉醇或多西他赛每周方案,白蛋白结合型紫杉醇的每周剂量不超过125mg/m2。④曲妥珠单抗、帕妥珠单抗与蒽环类联用可能产生严重的心脏不良反应,应避免同时使用。⑤紫杉醇联合曲妥珠单抗的方案适用于低危的T1、N0、M0的HER2阳性乳腺癌患者,尤其是因为合并疾病不适宜接受其他推荐方案治疗的患者。

 

表3 HER2阳性乳腺癌推荐的新辅助/辅助方案

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2.晚期乳腺癌的药物治疗

 

晚期乳腺癌的内分泌治疗方案与患者的绝经状态密切相关,绝经意味着卵巢合成雌激素功能的衰退,在此先明确绝经(menopause)的定义。绝经是指月经的永久停止,包括下列情形:①双侧卵巢切除;②年龄≥60岁;③年龄<60岁,接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制后闭经至少12个月,且卵泡刺激素和雌二醇维持在绝经水平。ER/PR阳性的复发性或转移性乳腺癌推荐的综合治疗通常以口服药物治疗方案为主(表4)。

 

表4 复发性或转移性乳腺癌的推荐化疗方案

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方案选择说明:①推荐序贯的单药化疗,而联合化疗方案适用于经选择的肿瘤负荷较大、疾病迅速进展的患者;②白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇或多西他塞的注意事项同上;③铂类单药治疗推荐用于TNBC和BRCA1/2突变的患者,同时建议HER2阴性的乳腺癌患者进行BRCA1/2基因监测;④曲妥珠单抗、帕妥珠单抗与蒽环类联用可能引发严重的心脏不良反应,应避免同时使用;⑤正在接受帕妥珠单抗治疗的、既往使用过曲妥珠单抗的转移性乳腺癌患者,建议考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(±细胞毒性药物治疗)。

 

四、靶向药物的临床应用指导

 

1.曲妥珠单抗

 

曲妥珠单抗是一种重组的DNA衍生的人源化单克隆抗体,特异性地作用于HER2的细胞外部位,可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞增殖。

 

(1)适应证和用法用量:单药用于已接受多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌;联合紫杉醇或多西他赛等用于未接受化疗的HER2阳性转移性乳腺癌;单药或联合化疗药物,或联合内分泌治疗用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗;用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗,术后继续使用总疗程达1年。

 

(2)注意事项:①在接受曲妥珠单抗治疗前,应经有资质的病理实验室检测为HER2阳性,HER2阳性的定义为IHC3+或IHC2+/FISH阳性;②曲妥珠单抗可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低、左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病和心脏性猝亡等心脏毒性,因此治疗期间应定期监测LVEF,与蒽环类药物联用须慎重;③曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌,有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。

 

2.帕妥珠单抗

 

帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体,与HER2细胞外的二聚化结构域发生特异性结合,还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。

 

(1)适应证和用法用量:联合曲妥珠单抗和化疗作为具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。推荐起始剂量为840mg,此后每3周给药1次,剂量为420mg。持续用药1年(最多18个周期),或直至疾病复发或无法耐受的毒性(以先发生者为准)。

 

(2)注意事项:①接受帕妥珠单抗治疗前,应经专业实验室已验证的检测方法评估为HER2阳性,HER2阳性的定义为IHC3+或IHC2+/FISH阳性。②与曲妥珠单抗联用时,必须序贯给药,可按任意顺序;联合紫杉类药物治疗时,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗应先于紫杉类药物。③帕妥珠单抗可引起左心室功能不全,开始用药前及治疗开始后应定期评估LVEF;如接受蒽环类药物治疗,帕妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗后给予。④帕妥珠单抗可引起胚胎-胎儿死亡和出生缺陷,应向育龄期患者告知风险并采取有效的避孕措施。

 

五、药学监护要点

 

乳腺癌患者的药学监护不仅在于治疗方案准入复核、安全性监护和疗效评价等方面,根据患者的疾病分期和药物治疗,随访和患者教育方面还有其特殊之处。

 

1.治疗开始前的用药评估

 

用芳香酶抑制剂或治疗后卵巢衰竭的患者,应在开始内分泌治疗前评估骨密度。

 

2.治疗过程监护

 

(1)对于接受内分泌治疗的乳腺癌患者,应定期评估并教育用药依从性;使用他莫昔芬的患者,每12个月应进行妇科检查(如果保留了子宫);使用芳香酶抑制剂或治疗后卵巢衰竭的患者,应定期检测骨密度。

 

(2)对于转移性乳腺癌患者,监护的重点是患者的症状和肿瘤负荷,确保治疗的获益和评估毒性反应。定期监测的频率目前尚无定论,取决于为了及时发现疾病进展、避免无效治疗导致的毒性反应和资源利用等多个方面的平衡。

 

(3)生活方式宣教与管理:提倡积极的生活方式、健康的饮食,限制乙醇摄入,保持合理的体重(BMI以20~25kg/m2为宜)。

 

参考文献

 

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来源:《静脉药物临床应用药学监护》


作者介绍
余波

余波,复旦大学附属肿瘤医院药剂科,擅长细胞毒性药物不良反应防治及暴露风险防控,长期致力于提高肿瘤患者生存质量的工作。


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:余波教授,复旦大学附属肿瘤医院

编辑:环球医学资讯常路

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