中年女性，缓慢起病。双下肢皮疹2个月，水肿、泡沫尿5天，血压升高，双下肢出血性皮疹，颜面、下肢水肿。实验室检查显示，尿蛋白水平升高，肝功能轻度异常，乙肝病毒效价高，血IgG、IgM增高。腹部B超提示肝回声弥漫性增粗，脾大，双肾大小正常。该患者所患何病？如何治疗？临床难点有哪些？

一、病情摘要

1.基本情况

女性患者，50岁，以“双下肢出血性皮疹2个月，水肿伴泡沫尿5天”为主诉，于2013年6月入院。患者2个月前开始反复出现双下肢对称性瘀点、瘀斑，压之不褪色，伴肢体麻木，无瘙痒、发热、关节痛；5天前无明显诱因出现颜面和双下肢水肿，伴泡沫尿，无尿量减少及肉眼血尿，无腹痛、腹泻。我院门诊查：生化全套：白蛋白31g/L，AST 68U/L，ALT 62U/L；尿常规：蛋白质（+++），亚硝酸盐阳性，白细胞（+），红细胞39.9/HP。

2.既往

身体健康。

3.入院查体

体温36.3℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压160/70mmHg，意识清楚。双侧臀部以下皮肤散在大小不等的瘀点、瘀斑，以大腿内侧及小腿以下明显，部分融合成片，压之不褪色，不高出皮面。全身皮肤、黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。眼睑稍水肿、结膜无苍白。双肺呼吸音对称，未闻啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹平软，肝、脾肋下未触及，无杵状指（趾），双下肢轻度凹陷性水肿。

4.入院前检查

血常规：WBC 5.9×10⁹/L，N% 28.0%，LY% 65.0%，Hb 108g/L，PLT 120×10⁹/L。

尿常规：尿隐血（+++），尿蛋白（+++），白细胞（+）。

生化：白蛋白31g/L，球蛋白（globulin，GLB）43g/L，ALT 68U/L，AST 62U/L，LDH 357U/L，BUN 5.6mmol/L，Cr 68μmol/L。

24小时尿蛋白尿定量：1.122g/L。

体液免疫：IgG 17.5g/L（正常参考值：7.00～16.00g/L），IgM 22.0g/L（正常参考值：0.400～2.300g/L），IgA、C3、C4、κ/λ比值均正常。

肿瘤标志物：CA199 82.6U/ml（正常值：0～27.0U/ml），CEA、AFP、CA125正常。

血凝全套、自身免疫全套、ANCA全套指标均正常。

病毒性肝炎标志物检测：HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，HBsAb、乙肝e抗原（Hepatitis B e Antigens，HBeAg）阴性。HBV-DNA定量4.11×104copies/ml（荧光定量PCR法，正常参考值：<1.0×103copies/ml）。HCV抗体阴性。

X线胸片：双肺感染性病变。

心电图：肢导联低电压。

腹部B超：肝回声弥漫性增粗，脾大，子宫肌瘤可能，双肾大小正常。

5.初步诊断

双下肢皮疹、蛋白尿待查。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况

患者为中年女性，缓慢起病。

2.主要症状和体征

双下肢皮疹2个月，水肿、泡沫尿5天，血压升高，双下肢出血性皮疹，颜面、下肢水肿。

3.实验室检查

尿蛋白水平升高，肝功能轻度异常，乙肝病毒效价高，血IgG、IgM增高。

4.影像学检查

腹部B超提示肝回声弥漫性增粗，脾大，双肾大小正常。

【鉴别诊断思路】

本病例为隐匿起病，以蛋白尿、血尿、高血压等肾炎综合征为主要临床表现，同时合并皮疹、外周神经炎，肝功能轻度损害，HBV-DNA拷贝数明显升高，结合腹部B超检查结果，需考虑继发性肾小球疾病可能。常见继发性肾小球疾病有以下几种：

1.系统性小血管炎

患者同时有血尿、蛋白尿，以及指端麻木、皮疹等肾外神经、皮肤、肝脏等多个器官与组织受累征象，提示可能为系统性小血管炎。原发性系统性小血管炎包括ANCA相关性血管炎和免疫复合物介导的血管炎。肾脏病理为寡免疫复合物，新旧不一的新月体形成，常伴纤维素样坏死。①本例患者无发热、关节痛，无呼吸道受累征象，ANCA阴性，不支持ANCA相关性血管炎诊断。②过敏性紫癜是免疫复合物介导的血管炎，发病常与链球菌感染、病毒感染、药物、食物、虫咬等有关，皮疹多发于四肢远端及臀部，伴腹痛、关节痛或肾脏损害。肾脏病理表现以肾小球系膜增生性病变为主，常伴节段性肾小球毛细血管袢坏死、新月体形成等血管炎表现。免疫病理以IgA在系膜区、系膜旁区呈弥漫性或节段性分布为主。该病需结合皮肤紫癜及肾脏病理表现，排除其他疾病后诊断。本病例主要表现为皮肤紫癜、肾损害，需考虑该病可能。③混合性冷球蛋白血症是另一类免疫复合物介导的血管炎，皮疹好发于四肢、耳廓、鼻尖等血液循环末端部位，典型表现为遇冷及长期站立后发病，也可继发于慢性感染、淋巴增生性疾病等。实验室检查常见血中出现冷球蛋白、低补体、高效价类风湿因子。病理改变以Ⅰ型膜增生性病变最为常见，肾脏损害特征为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“栓子”，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积物，可占据整个肾小球毛细血管袢，HE染色显示嗜伊红性，PAS呈阳性，Masson三色染色为红色，非嗜银，刚果红染色阴性。

2.狼疮性肾炎

好发于中青年女性，表现为面部红斑、皮肤紫癜、关节痛，可有心脏、呼吸系统、肾脏、血液系统、消化系统、神经系统等多系统受累，多伴有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）相关自身抗体和补体异常。该病根据病理类型可分为：Ⅰ型：正常或微小病变型；Ⅱ型：系膜增殖性狼疮性肾炎；Ⅲ型：局灶增殖性狼疮性肾炎；Ⅳ型：弥漫增殖性狼疮性肾炎；Ⅴ型：膜性狼疮性肾炎；Ⅵ型：硬化性狼疮性肾炎。免疫荧光检查可见“满堂亮”（肾组织免疫荧光IgA、IgG、IgM、C3、C1q、同时阳性）。本例患者自身免疫全套及补体C3、C4均正常，不支持SLE诊断。

3.浆细胞增生性疾病肾损害

浆细胞瘤或浆细胞增生可导致多系统损害（POEMS综合征），出现进行性多发性神经病变、肝脾大、内分泌紊乱、M蛋白水平增高和皮肤色素沉着，并可出现全身凹陷性水肿、胸腹水、杵状指和心力衰竭等症状。此类疾病也可出现蛋白尿、血尿、肾功能障碍等肾脏病表现，肾穿活检病理可呈现膜增生性肾小球肾炎改变，个别病例可见轻链沉积。确诊需在M蛋白水平增高和周围神经病基础上合并肝脾大、内分泌紊乱、皮肤改变、骨硬化其中一项。

4.乙肝相关性肾炎

青少年、儿童、男性多见，是指乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染人体后由于免疫反应形成免疫复合物损伤肾小球或HBV直接侵袭肾组织引起的肾小球肾炎。临床表现为蛋白尿、血尿或肾病综合征，典型病理改变为膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾炎。肾组织中发现乙肝病毒相关证据即可明确诊断。

【诊治措施】

1.入院后相关检查

（1）冷球蛋白试验阳性（图1）；免疫固定电泳：M蛋白阴性。

（2）肾穿刺活检病理：弥漫肾小球肿大，局灶节段双轨形成，非典型膜增生病变为主，伴微血栓形成，泡沫组织细胞浸润，轻微肾小管及间质病变；免疫染色呈多克隆性，主要为IgM-IgG型。乙肝抗体染色阴性。电镜检查提示Ⅰ型膜增生性肾炎（图2）。

图1 冷球蛋白试验阳性

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

图2 肾穿刺活检病理

A.电镜，×400；B. PAS染色，×100

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

（3）骨髓穿刺涂片：骨髓增生明显活跃，粒细胞系占53.00%，红细胞系占27%，粒∶红=1.96∶1；粒细胞系、红细胞系、巨核细胞、淋巴细胞、单核细胞大致正常。浆细胞增多（5%）。骨髓活检：骨髓增生活跃，红细胞系、粒细胞系、淋巴细胞、浆细胞增生。无骨髓纤维化。无特异性炎症及转移瘤。

（4）外周血涂片：淋巴细胞比例增多，可见异型淋巴细胞（3%）。

（5）全腹CT：轻度脂肪肝，门静脉高压，肝、脾大，贲门-胃底周围静脉曲张。

2.入院后相关治疗

予低盐饮食，恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，联合血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）降尿蛋白，硝苯地平控释片控制血压。

3.最后诊断

乙肝病毒感染继发性冷球蛋白血症。

【临床转归】

使用恩替卡韦抗病毒联合ACEI降尿蛋白后，患者双下肢皮疹、肢体麻木逐渐减轻，肝功能及HBVDNA正常，尿蛋白较前有所下降，随访4年，未再出现皮疹、肢体麻木，尿蛋白转阴，血冷球蛋白水平、肝功能及HBV-DNA正常。定期复查骨髓正常。

【临床难点】

1.冷球蛋白血症的临床诊断

冷球蛋白是一种含有类风湿因子和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖产生，血浆温度降至4～20℃时，发生沉淀或呈胶冻状，温度回升到37℃时溶解。血清中冷球蛋白浓度超过100mg/L，称为冷球蛋白血症。冷球蛋白血症可分为原发性和继发性两类，是指由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等损伤，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等，主要累及中小动脉。冷球蛋白血症导致的肾脏损害常见膜增生性肾小球肾炎。冷球蛋白血症主要见于三类疾病（表1）：①肿瘤，如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤，单克隆冷球蛋白血症；②自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征和其他自身免疫性疾病；③病毒（如HBV、HCV、EB病毒、柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）感染。

表1 冷球蛋白血症的分类及病因

引自：内科疑难病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-26559-1.主编:朱鹏立 陈愉生

Ⅱ型冷球蛋白血症多并发肾脏损害。肾脏损害的临床表现多样，可表现为尿检异常，包括蛋白尿、镜下血尿或肉眼血尿。20%～30%患者伴有不同程度的肾功能减退，甚至表现为急进性肾炎综合征，约半数患者会出现较严重的高血压，病理改变以Ⅰ型膜增生性病变最常见。典型的肾脏组织学特征为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“栓子”，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积物，可占据整个肾小球毛细血管袢，HE染色表现为嗜伊红性，PAS染色阳性，Masson三色染色显示红色，非嗜银性，刚果红染色阴性。约30%病例可伴中小动脉病变，包括坏死性血管炎。免疫荧光可见肾小球毛细血管袢沉积物的成分与冷球蛋白的组成一致，通常是IgM、IgG，可伴补体C3、C4、C1q及纤维素。IgM较少沉积于肾小球毛细血管袢，且常伴κ轻链沉积。电镜下可见内皮下大量电子致密物，有时凸向管腔，形成毛细血管袢腔内栓子，常呈直径约30nm的管状结构或束状曲线样，横切面则呈轮状改变，毛细血管内出现含有大吞噬性溶酶体的单核细胞。冷球蛋白血症是一种系统性小血管炎，常合并肾外多系统损害，典型表现为皮肤紫癜、乏力和关节炎三联征，还可导致慢性肝损害、周围神经病变、间质性肺炎、内分泌紊乱和弥漫性血管炎，淋巴组织和肝组织恶性肿瘤少见。

HBV引起的系统性血管炎有冷球蛋白血症相关性血管炎和结节性多动脉炎。冷球蛋白血症相关性血管炎常表现为Meltzer三联征、周围神经病变和膜性或膜增殖性肾小球肾炎。结节性多动脉炎累及中等大小动脉，但不累及微小动脉、静脉与毛细血管，周围神经和皮肤最常受累，内脏器官受累与高死亡率相关，但几乎不累及肾脏，ANCA为阴性。

本例患者冷球蛋白、乙型肝炎血清学指标均为阳性，存在肾脏、神经、皮肤等多系统受累，故考虑为Ⅱ型冷球蛋白血症，且继发于乙肝病毒感染可能性大。临床上，冷球蛋白血症多见于丙型肝炎的肝外表现。但国内外均有混合型冷球蛋白血症合并HBV感染病例报道。本病例HCV血清学检测结果为阴性；HBV血清学标志物阳性，HBV-DNA拷贝数增高；腹部CT提示门静脉高压、脾大、贲门-胃底周围静脉曲张。目前，HBV感染继发冷球蛋白血症的具体机制仍不明确，治疗方法还在探讨中。此外，本病例骨髓穿刺检查结果提示浆细胞增多，需定期随访。

2.冷球蛋白血症的治疗方案

治疗原发性冷球蛋白血症需用激素及免疫抑制剂，而继发性冷球蛋白血症则以治疗原发病为主。例如，针对HCV相关冷球蛋白血症发生、发展的不同阶段，采取不同治疗措施：①治疗病毒血症；②抗B淋巴细胞增殖：针对B淋巴细胞特异CD20抗原的利妥昔单抗靶向治疗；③抗血管炎：激素联合环磷酰胺治疗，对重度病变建议采用血浆置换联合大剂量激素和环磷酰胺（或利妥昔单抗）。本例患者HBV-DNA病毒拷贝数增高，蛋白尿在1g左右，治疗措施包括抗乙肝病毒、联合ACEI降尿蛋白，并定期随访，必要时予以抗血管炎和淋巴细胞增殖治疗。

三、点睛析评

临床上，对于出现紫癜伴蛋白尿等多系统损害的病例，应考虑冷球蛋白血症可能，可行冷球蛋白检测，同时排除继发性因素（如HCV与HBV感染、结缔组织病、血液系统恶性肿瘤等）。对于HBV继发性冷球蛋白血症，应积极予以抗乙肝病毒治疗。