41岁女性，因“左乳腺癌综合治疗后复发”入院，如何选择治疗方案？药学监护要点有哪些？
 
 
 
患者，女性，41岁。身高165cm，体重70kg，体表面积1.8m²，末次月经2017年3月。因“左乳腺癌综合治疗后复发”入院。既往无特殊病史及不良生活习惯史，无家族遗传史，否认药物食物过敏史及不良生活习惯史。
 
患者2016年3月因“发现左乳包块1年余，外院乳腺超声：左乳见8cm×3.5cm低回声团块，边界不清，内部回声不均”至医院。入院查体：左乳内上象限可及凸起大肿块，直径约8cm，左腋窝未及明显肿大淋巴结。行空心针穿刺活检，病理诊断：（左侧）乳腺浸润性导管癌（WHO Ⅲ级）。免疫组化：ER（+），PR（+），HER-2（2+），P53（+），Ki-67（LI约40%）。胸部CT、腹部超声、骨ECT未见肿瘤转移。遂行4周期EC（表柔比星+环磷酰胺）新辅助化疗，EC化疗期间出现轻度肝功能异常，对症处理后好转，化疗后患者左乳包块缩小，即行左乳癌改良根治术，病检示：浸润性导管癌伴腋窝淋巴结（7/16枚）转移。术后继续行多西他赛4周期化疗及左乳区放疗，放疗结束后4个月，左腋窝放射边界出现胸壁结节（1cm×1.5cm），外院活检示癌结节，胸部CT提示纵隔多个淋巴结肿大。现为进一步治疗收入院。
 
患者入院后查体：KPS 80%，浅表淋巴结未及肿大，左胸壁及腋下呈术后改变，左胸壁可及1cm×1.5cm大小结节，右乳未及包块。查肝功能提示GPT 60U/L、GOT 73U/L。胸部CT提示纵隔淋巴结肿大。其余血常规、凝血功能、心脏彩超+心功能、腹部CT及骨ECT未见明显异常。
 
诊断：左乳癌综合治疗后复发（左胸壁，纵隔）。
 
入院后行护肝等对症支持治疗，肝功能好转后予以卡培他滨（1000mg/m² p.o. b.i.d. d1～14）+曲妥珠单抗[8mg/kg（首剂）iv.drip d1]治疗，具体用药方案见表1。
 
表1 用药方案

 
续表

（一）治疗方案评估
 
1.患者评估
 
（1）女性，41岁，未绝经，临床诊断为：左乳癌综合治疗后复发（左胸壁，纵隔）ER（+），PR（+），HER-2（2+）。
（2）已行4周期EC方案新辅助化疗+手术+4周期多西他赛辅助化疗+放疗。
（3）治疗结束后4个月出现左胸壁癌性结节，胸部CT提示纵隔多个淋巴结肿大。
（4）EC化疗期间出现轻度肝功能异常，本次入院查肝功能GPT 60U/L、GOT 73U/L；心脏彩超+心功能无异常。
 
2.治疗方案分析与选择
 
患者初发病时，患侧乳房肿块较大（≥5cm），边界不清，完善相关检查后可判断为局部晚期、WHO Ⅲ级、激素及HER-2受体阳性，虽然没有淋巴结转移的证据，但该患者原发肿块较大，侵犯周围组织程度不明确，且分化级别较差，不建议行新辅助化疗。即使行新辅助化疗，对此类HER-2阳性的高危患者，也应联合曲妥珠单抗治疗。
 
完成新辅助化疗后患者肿块缩小，术后病理示腋窝淋巴结（7/16枚）转移，继续行多西他赛化疗及放疗，符合临床指南相关推荐，但也未能尽早开始曲妥珠单抗的治疗。
 
辅助化疗及放疗完成后4个月，患者出现纵隔淋巴结及胸壁转移，对复发转移的患者，如无化疗禁忌证，除非单纯的骨转移，都应予以化疗，同样对HER-2阳性者，也需联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗治疗。该患者虽然入院时肝功能发生异常，但并非化疗禁忌，因此，选择卡培他滨+曲妥珠单抗符合治疗指南推荐。
 
（二）药学监护要点
 
1.药物治疗方案分析评价
 
（1）护肝治疗：
 
该患者既往有药物致轻度肝功能不良病史，本次入院时查肝功能GPT 60U/L、GOT 73U/L，住院期间给予多烯磷脂酰胆碱+异甘草酸镁+双环醇片护肝治疗。患者此次入院肝功能检查异常，但肝药酶异常程度未达诊断为肝功能异常的标准，然而结合既往病史，患者如继续行抗肿瘤治疗，亦有再度发生肝功能异常的风险，因此行预防性护肝治疗有一定依据。但该患者同时使用三种护肝药物，联用药物过多，尤其是肝功能恢复正常后，仍然三药联用，建议应停用双环醇片。
 
（2）抗肿瘤治疗：
 
本次抗肿瘤治疗选择卡培他滨（1000mg/m² p.o. b.i.d.d1～14）+曲妥珠单抗[8mg/kg（首剂）iv.drip d1]方案，方案及药物选择均符合指南推荐。但该患者身高165cm，体重70kg，体表面积1.8m²，卡培他滨的给药剂量应为1800mg，而实际给药剂量为1500mg，相当于减量至标准剂量的85%。虽然该患者并无明确的减量依据，但仍需考虑晚期肿瘤患者治疗目标与早期肿瘤患者追求根治的目标全然不同，已转变为改善生存质量、延长生存时间。在此前提下，尽管没有明确的减量依据，考虑既往多疗程化疗、放疗和手术治疗所带来的潜在风险，以及肝功能检查异常、体重过重（BMI=25.7）等消极因素，对化疗药物进行减量，也并非在情理之外。
 
2.曲妥珠单抗治疗过程监护
 
（1）配置过程：
 
曲妥珠单抗需使用专用稀释液稀释至21mg/ml，此稀释液较稳定，配置后28天内稳定；使用前可用生理盐水进一步稀释，稀释后2～8℃下保存不超过24小时，不能使用5%葡萄糖溶液进行稀释，易导致蛋白聚集。
 
（2）给药过程：
 
需预防曲妥珠单抗所导致的输液反应，尤其是首次给药患者，可在输注过程中行心电监护、预防性给予抗组胺药等。该患者除上述措施外，还予以H2受体拮抗剂西咪替丁，因H2受体拮抗剂除减少胃酸分泌外，还有抗过敏、解痉、扩张血管等作用，对预防输液反应有一定效果。
 
3.不良反应监护
 
（1）卡培他滨
 
1）手-足综合征：出现的中位时间为79天（范围从11天到360天），一般表现为手和/或足的麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、红斑。如果出现严重的手-足综合征（手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛），暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现严重手-足综合征后，再次使用卡培他滨时应降低剂量。
 
2）腹泻：出现腹泻应及时处理，推荐的止泻药物为洛哌丁胺，首剂量4mg口服，每腹泻一次口服2mg，每日总剂量不得超过16mg。严重腹泻患者，应立即停药，同时补充液体和电解质。再次使用卡培他滨时，根据严重程度降低给药剂量。
 
3）高胆红素血症：如果药物相关的胆红素升高＞3.0×ULN或肝转氨酶（GPT，GOT）升高＞2.5×ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至≤3.0×ULN或者肝转氨酶≤2.5×ULN，可恢复使用卡培他滨。应在治疗过程中，每周监测一次肝功能，并给予护肝治疗。
 
（2）曲妥珠单抗：
 
会导致亚临床和临床心衰，表现为左心室功能不全、有症状的心力衰竭、有症状的左心室射血分数（LVEF）降低。在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估，LVEF值相对基线下降10个百分点，或下降至50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。
 
4.患者教育
 
（1）卡培他滨
 
1）用药交代：①卡培他滨一天服用2次（早、晚各一次），每次3片，在饭后半小时内用水吞服。请于早餐后和晚餐后分别服用，这样能够保证两次服药间隔大于8个小时。除非出现严重不良反应，否则请保持服用卡培他滨14天，然后休息7天。②如果因为吞咽困难、无法吞服药物，可以将药片溶解于约200ml温水中，搅拌至溶解充分，然后立刻服用。溶解药片用的杯子应和其他盛食物或饮用水的器皿分开。③治疗过程中，出现漏服，不要为了补上错过服用的药物而加倍吃药，这样可能会出现不可预料的不良反应。
 
2）注意事项：①如果患者一天腹泻4～6次或更多次数，不要擅自服用止泻药物。②为避免加重手-足综合征，患者应减少皮肤受压，以避免磨损受伤，皮肤脱屑不可用手撕剥、搔抓，溃疡、水疱处保持清洁，同时注意个人卫生，保持手足皮肤清洁和湿润。
 
（2）曲妥珠单抗
 
1）用药交代：在输注曲妥珠单抗的过程中可能会出现过敏症状，如呼吸短促、喘息或呼吸困难；脸、唇、舌或身体其他部位水肿和出疹子、瘙痒或出现荨麻疹。一旦发生及时联系医护人员，这些症状可以在对症处理后好转。
 
2）注意事项：在使用曲妥珠单抗和卡培他滨后可能会导致血液系统毒性，肝、肾功能损伤等，请在治疗期间按要求进行血常规和血生化的定期复查，以保证治疗按周期进行。
 
 
（环球医学编辑：常路）