肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，根据世界卫生组织（WHO）的数据，因癌症死亡者近五分之一是肺癌。基于美国国家肺癌筛查研究（NLST）等的证据，对肺癌高危人群进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，早发现早治疗，是将肺癌从致命性疾病转变为可治疗疾病的可靠方法。
 
但是，全球范围肺癌筛查面临种种挑战，如传统的肺癌高危人群定义可能未能囊括所有高危人群、LDCT假阳性率高、胸部成像异常后引发不必要的侵袭性诊断、可能导致过度治疗等等。这要求，肺癌筛查不能不作为，也不能乱作为。
 
我国肺癌仍是第一癌 确诊时多为晚期
 
肺癌仍是给全球带来负担最重的恶性肿瘤之一。据GLOBOCAN估计，2020年全球新发肺癌约220万，占到全部恶性肿瘤的11.4%；死亡病例约180万，占因恶性肿瘤死亡的18.0%[1]。
 
肺癌仍是我国发病率最高肿瘤。据中国肿瘤登记中心数据，2015年我国新发肺癌病例78.7万例，每5例恶性肿瘤患者1例为肺癌[1]。
 
肺癌也是预后较差的恶性肿瘤之一。基于全球61个国家的预后数据显示，肺癌年龄标化的5年生存率仅为10.0%～20.0%。肺癌的预后较差，但如果能早期诊断和早期治疗，能显著提高生存率。
 
肺癌患者的生存时间，与其临床诊断发现的早晚密切相关。有研究显示，肺癌5年生存率随着诊断分期的升高而降低，Ⅰ期患者的5年生存率为55.5%，而Ⅳ期仅为5.3%。
 
但是，我国的肺癌病例发现时以晚期居多。2012～2014年，中国ⅢA～Ⅳ期肺癌的占比为64.6%。
 
肺癌早筛 降低死亡率的利器
 
国内外证据表明，对肺癌高风险人群进行LDCT筛查，可以早期发现肺癌，改善预后，降低肺癌死亡率。
 
美国国家肺癌筛查研究（NLST）[2]始于2002年，是应用LDCT进行肺癌筛查的里程碑式研究。NLST纳入全美33个研究点的53454例55～74岁的吸烟者，随机分配至LDCT组和X线胸片组，定期进行肺癌筛查。随访6.5年的结果显示，对高危人群每年1次连续3年的LDCT筛查，可以使肺癌发现率增加13%，死亡率降低20%。
 
自2011年NLST研究结果公布以来，其他一些研究/分析也评估了LDCT筛查对肺癌高危人群影响几何。
 
荷兰-比利时随机肺癌筛查研究（NELSON）[3]再次显示，LDCT筛查有优势。NELSON是一项基于人群的随机对照研究，涉及15000多名50～75岁的重度吸烟者（≥25岁每天≥15支香烟，或≥30岁每天≥10支香烟；当前吸烟或以前≤10年戒烟的人），其中约84%是男性。将高危人群随机分为LDCT筛查组（0、1、3和5.5年筛查）与对照组（不接受筛查）。截至2015年12月31日，所有受试者至少完成了10年的随访。
 
结果显示，男性对CT筛查的平均依从率为90.0%。平均而言，9.2%筛查参与者至少额外接受了1次CT扫描（最初不确定）。可疑结核的总转诊率为2.1%。随访10年，筛查组肺癌的发生率为5.58例/1000人-年，对照组为4.91例/1000人-年。肺癌死亡率分别为2.50例/1000人年和3.30例/1000人年。与对照组相比，筛查组10年时死于肺癌的累积死亡率降低了24%（95%CI，0.61～0.94；P = 0.01）。在女性中，随访10年累积死亡率降低了33%（95%CI，0.38～1.14），在7～9年降低了59%～48%。这项大规模随机对照试验的数据令人信服，在高危人群中，低剂量CT筛查能显著降低肺癌死亡率。
 
日前，2021年的世界肺癌大会（WCLC）上，英国肺癌筛查研究（UKLS）[4]结果发布，高危人群进行肺癌筛查有获益又多一项重要支持证据。该项研究表明，仅单次LDCT就能够大幅降低肺癌死亡率，降幅与肺癌筛查领域的几项重要研究结果相似，包括NLST和NELSON。
 
哪些人肺癌高危 需进行筛查？
 
2020版美国国家综合癌症网络（NCCN）肺癌筛查指南对肺癌的高危因素进行了更为详细的描述，包括：
 
1.吸烟（包括二手烟）；
2.职业性致癌物质暴露（砷、铬、石棉、氡、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油废气、煤烟和煤烟尘等）；
3.既往恶性肿瘤病史（如肺癌、淋巴瘤、吸烟相关恶性肿瘤，如：膀胱癌及头颈部肿瘤等）；
4.肺癌家族史，一级亲属确诊肺癌；
5.肺部疾病史（慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化）；
6.激素替代治疗（女性）。
 
根据患者的情况不同，将目标人群分为高、中、低危险组，仅高危险组需进行进一步筛查和检测，从而提高检出效率，减少不必要的精神和经济负担。高危险组人群又因其风险暴露不同，分为两个不同的亚组，对其分别采取不同的筛查策略。
 
低危险组：50岁以下；20包/年以下吸烟史。不推荐进行LDCT筛查。
 
中危险组：50岁或以上；20包/年或以上吸烟史（包括二手烟暴露）；无其他高危因素。不推荐进行LDCT筛查。
 
高危险组：
 
①55～77岁；30包/年或以上吸烟史；有吸烟史，戒烟时间短于15年。推荐LDCT筛查，且即使首次检查为阴性或者结节大小未达到进一步检查标准，仍然推荐每年LDCT筛查。
 
②50岁或者以上；20包/年或以上吸烟史；有至少一个高危因素（二手烟除外）。对于此类人群，推荐LDCT筛查。
 
新的高危人群浮现——非吸烟者 LDCT筛查有效吗？
 
地球人都知道，“老烟枪”是肺癌高危人群。随着吸烟量的增加，肺癌发病风险逐渐增加；随着戒烟时间的延长，肺癌的发病风险逐渐下降。
 
但是，2013年～2014年，复旦大学附属肿瘤医院胸外科团队对上海市闵行地区居民进行LDCT肺癌筛查研究（FUSCC），发现了一类特殊的肺癌高危群体——不吸烟的年轻女性。这颠覆了人们既往对肺癌高危人群的认知（高龄、吸烟、男性）。
 
为了证实这一情况，研究团队再次对来自中国不同地区6家医院共8392名医院员工进行了LDCT筛查[5]，再次证实这一新发现。179名员工查出肺癌，147人为女性，占82.1%。以吸烟习惯区分来看，167人为非吸烟者，占93.3%。
 
该项研究挑战了我们的传统观念，即CT筛查的所谓的“高危”人群——长期吸烟的老年人。肺癌高危人群的传统定义正在逐渐发生变化。
 
那么问题来了，LDCT筛查对早期发现非吸烟肺癌患者有效吗？
 
为此，2020年世界肺癌大会（WCLC）上发表的TALENT研究[6-7]回答了这一问题。这项在中国台湾地区非吸烟人群的LDCT筛查研究结果显示，非吸烟人群开展LDCT筛查可行，非吸烟人群的肺癌风险随一级亲属肺癌人数增加而增加。
 
该研究于2015.02～2019.07招募并随访了12011名从不吸烟的参与者。结果显示，12011人中，6009人（50%）有肺癌家族史，2094人（17.4%）筛查结果为阳性。其中，395人（3.3%）接受了肺活检或手术，313人（2.6%）被诊断为肺癌。255人（2.1%）诊断为浸润性肺癌——除1例外，其余均为腺癌。确诊的患者中，96.5%的人疾病分期为0或Ⅰ期。剩下的81人为良性肺部疾病或其他恶性肿瘤。
 
鉴于全球从不吸烟者肺癌发病率越来越高，LDCT筛查能有效检出从不吸烟者的高风险肺癌患者，意义重大。最重要的是，有96.5%的人处于0或I期，这些早期肺癌患者经过手术，甚至不需要辅助化疗就有很高的治愈率，能够挽救更多生命。
 
查出肺结节 如何管理和随访？
 
肺癌筛查检出结节，未必就是肺癌，需要对结节进行分辨，哪些有癌的可能，哪些是良性病变，然后进一步采取措施。
 
按照密度，可分为实性结节、部分实性结节和非实性结节（纯磨玻璃结节）。结合结节大小，实施不同的管理和随访方案。
 
国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）2015年发表的肺癌筛查指南推荐：
 
1、如果没有检出非钙化结节，建议进入下年度筛查；
2、如果为非实性结节（任何大小）、最大的实性结节/部分实性结节的实性成分＜6.0 mm，或者最大的实性结节/部分实性结节的实性成分在6.0～15.0 mm之间，但3个月内没有恶性增长，建议进入下年度筛查；
3、如果最大的非钙化结节≥15.0 mm，建议活检或PET-CT检查；如果怀疑感染，可抗炎治疗1个月后进行CT复查；
4、如果最大的实性结节或者部分实性结节的实性成分在6.0～15.0 mm之间，但3个月内伴随恶性增长，则建议活检或PET-CT检查；
5、如果发现支气管腔内实性结节，推荐1个月内复查CT。
 
在I-ELCAP指南发布后，NCCN也于2020年采用6 mm作为阳性结节的分类标准。
 
但与西方国家相比，我国肺癌发病的危险因素更为复杂。因此，在肺结节的处理中，也必须考虑中西方肺癌特征的差异。中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021）推荐意见为：
 
1、没有检出肺内非钙化结节（阴性），建议进入下年度筛查；
2、检出的非实性结节平均直径＜8.0 mm，或者实性结节/部分实性结节的实性成份平均直径＜6.0 mm，建议进入下年度筛查；
3、检出的实性结节或者部分实性结节的实性成分平均直径≥6.0 mm且＜15.0 mm，或者非实性结节平均直径≥8.0 mm且＜15.0 mm，建议3个月后再复查；对其中的实性结节或者部分实性结节，如影像科医师认为具有明确恶性特征，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预。3个月复查时如果结节增大，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果结节无变化，建议进入下年度筛查；
 
4、检出的实性结节、部分实性结节的实性成分或者非实性结节平均直径≥15.0 mm，建议选择以下2种方案：①抗炎治疗后1个月或无需抗炎治疗1个月后再复查。复查时，如果结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如果结节部分吸收，建议3个月后再复查，复查时如果结节部分吸收后未再增大，建议进入下年度筛查；如果结节部分吸收后又增大，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果结节未缩小，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预或3～6个月再复查；②实性和部分实性结节进行活检或正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查。如果阳性，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果阴性或不确定性质，建议3个月后再复查，复查时如果结节不变或增大，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果结节缩小，建议进入下年度筛查。
 
此外，2021年WCLC上，广州医科大学附属第一医院胸外科主任/国家呼吸医学中心主任何建行教授在“Clinical Impact of Liquid Biopsy for Patients with NSCLC”专场中作专题口头报告，即临床、影像学和DNA甲基化生物标志物联合模型提升肺结节的良恶性分类[8]。研究人员将肺结节患者的临床、CT影像学数据与甲基化标志物模型PulmoSeek进行有机联合，开发出全球首个肺结节“甲基化液体活检+CT影像学AI”联合诊断系统。据悉，该系统一方面可对肺结节良恶性进行精准诊断，模型在258个验证样本集的AUC为0.91(95% CI：0.87～0.95)、准确率为90.3%(95% CI；0.87～0.94)。另一方面，该系统可对高风险肺结节的浸润程度（原位癌、微浸润癌、浸润癌）进行精准预分期，其整体准确率为85.8%。
 
该系统检测结果，作为肺结节临床多学科综合诊疗（MDT）决策参考依据之一，可帮助临床医生和患者选择更合适的个性化精准诊疗方案。
 
肺癌筛查的挑战与困难
 
尽管提出了有效建议，但筛查实施仍存在挑战与困难。许多现实因素可能导致肺癌筛查的实施率较低，包括辐射暴露、假阳性结果、过度诊断和过度治疗、对卫生系统资源利用以及成本效益的担忧，以及患者认知缺乏[9]。
 
假阳性是肺癌筛查的一个危害，准确定义阳性结节的阈值可降低假阳性率。
 
辐射是肺癌筛查中常见的另一个危害。虽然LDCT平均辐射剂量为0.61～1.50 mSv，远低于常规胸部CT的辐射剂量（7～8 mSv），但据估计，每108例筛查发现的肺癌中，就有1例为辐射诱发的肺癌[1]。不过，目前筛查在年龄50/55～80岁的人群中进行，在这些人群中，筛查带来的获益大于辐射引起癌症的可能风险[9]。
 
据统计，多种癌症存在不同程度的过度诊断，其中以前列腺癌过度诊断发生率最高，可达50%~60%，乳腺癌大约为25%，而肺癌则为13%~25%[10]。合理随诊以及应用损伤较小的侵入性诊疗方法，可降低过度诊断带来的危害。
 
技术手段的进步，从来不应该是肺癌早期筛查的目的，能否最终降低肺癌相关死亡率，提高患者生活质量，且不会给患者造成额外的心理压力及经济负担等才是关键。
 
（环球医学编辑：常路）