赫捷 杨震林

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科

摘要：肺癌（LC）是最常见的癌症，也是导致我国癌症死亡的重要原因。筛查和早诊早治可有效降低LC死亡率。制定符合我国国情的LC筛查和早诊早治指南将促进筛查的规范化开展，并提升筛查的效率和有效性。该指南是在国家卫生健康委员会疾病预防控制局指导下，遵循了世界卫生组织推荐的原则和方法，并结合世界各国的筛查证据，结合我国筛查的国情和实践经验制定完成的。该指南对LC筛查的人群、技术和流程等几个方面提出了详细的建议，也为专业人员提供了LC筛查的最佳决策，从而将提高我国LC防控的有效性。

关键词：肺癌；筛查；早诊早治；指南；中国

恶性肿瘤是威胁我国居民生命健康的重大慢性疾病。GLOBOCAN2020数据显示，我国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%[1]，因此，肺癌的防治是我国面临的重大挑战。近年来，我国肺癌筛查与早诊早治的工作在稳步推进，切实提高了我国居民肺癌筛查参与率和早诊率，但仍有接近2/3的患者在诊断时已经处于中晚期。肺癌患者的生存时间与肿瘤发现的早晚密切相关，我国肺癌筛查与早诊早治工作仍然任重而道远。

在加快推进“健康中国行动”战略背景下，国务院明确提出要加强恶性肿瘤早期筛查，制定推广技术指南，有序扩大筛查范围。国家癌症中心积极践行国家恶性肿瘤防控战略部署并推进恶性肿瘤筛查与早诊早治工作。为了推进我国肺癌筛查工作的规范化、均质化和优质化，该指南[2]基于肺癌筛查专家共识、国内外肺癌筛查指南规范、大型肺癌筛查项目经验及我国实际国情，结合最新的肺癌筛查相关研究进展，重点针对高风险人群、筛查技术、筛查流程、筛查组织要求及筛查结果管理等方面进行归纳整合，提出适合我国肺癌高风险人群的筛查推荐意见，为流行病学、影像科、呼吸科、胸外科、肿瘤科、病理科等相关学科医师及工作人员，尤其是基层医务人员提供科学的、适用的、可操作性强的肺癌筛查指导。本文将从肺癌的流行病学、结局和定义、筛查人群、结果管理与随访几个方面进行指南解读。

1、 流行病学

我国是肺癌发病率最高的国家，疾病负担重，中国肿瘤登记中心数据显示，2015年我国新发肺癌病例78.7万例，其中男性52.0万例，女性26.7万例，占全部恶性肿瘤新发病例的20.0%。2015年我国肺癌死亡病例63.0万例，其中男性43.3万例，女性19.7万例，占全部恶性肿瘤死亡病例的27.0%[3]。近年来，我国肺癌发病率呈现上升趋势，2000～2014年期间，城市地区男性和女性的肺癌年增长率分别为3.0%和4.0%，而农村地区相应年增长率分别为5.3%和7.0%。1987～2014年期间，我国城市与农村地区肺癌死亡率的逐年变化情况有所不同：城市地区肺癌死亡率在20～74岁的患者中逐年下降，而在＞75岁的患者中逐渐上升；农村地区肺癌死亡率在低年龄组（≤50岁）无明显下降趋势，而在高年龄组（＞50岁）呈明显上升。城市肺癌死亡率（47.5/10万）高于农村（43.9/10万）。从东、中、西三大经济地区来看，东部地区的肺癌发病率和死亡率最高，中部次之，西部最低[4]。我国肺癌的发病率和死亡率在44岁以前的人群中处于较低水平，45岁以后快速上升，80～84岁达到峰值（416.0/10万），其后有所下降。尽管在过去几十年中，我国肺癌的诊疗水平取得了较大的进步，但目前肺癌预后仍然较差。2012～2015年，中国人群肺癌5年生存率为19.7%，总体没有明显提高[5]。

肺癌的发生是环境和遗传因素、外部和内在机制共同作用的结果，吸烟是最重要的危险因素。为获得我国吸烟人群与肺癌相关性的证据，指南制定工作组检索了国内外公开发表的关于中国人群吸烟与肺癌的研究文献，最终纳入26篇病例对照研究进行Meta分析，结果显示，吸烟者患肺癌的风险是不吸烟者的2.77倍（OR=2.77，95%CI：2.26～3.40）。吸烟与肺癌的剂量反应关系也已被流行病学研究所证实。Chen等[6]的研究显示，＜15支/d、15～24支/d、≥25支/d吸烟者患肺癌的风险分别是不吸烟者的1.90倍、2.68倍和3.59倍，患病风险呈线性趋势（P＜0.0001）。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由慢性炎症引起的气道病变，已有多篇Meta分析显示，COPD者患肺癌的风险高于无COPD者[7-8]。职业暴露也与肺癌发生密切相关，石棉、氡、铍、铬、镉、镍、二氧化硅、煤烟和煤烟尘暴露是肺癌发生的重要危险因素。另外，遗传因素也与肺癌的发生有关，多篇Meta分析研究结果显示，一级亲属肺癌家族史是肺癌发生的危险因素[9]，研究者们还鉴定了多个肺癌遗传易感位点，如2p33.1区域的rs3769821和3q26.2区域的rs2293607等[10]。

规律健康的生活方式能够降低肺癌的发生风险，研究发现，合理的体育锻炼以及新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素。Brenner等[11]对2015年以前发表的探讨运动与肺癌关系的21项队列研究和6项病例对照研究进行Meta分析，结果表明，运动可降低25.0%的肺癌发病风险（RR=0.75，95%CI：0.68～0.84）。Vieira等[12]对1983～2014年发表的探讨水果、蔬菜摄入量对肺癌影响的27项队列研究进行Meta分析，结果显示，与水果和蔬菜摄入量最低的人群相比，摄入量最高者患肺癌风险降低了14.0%（RR=0.86，95%CI：0.78～0.94）；其中，高蔬菜摄入量者患肺癌风险降低了8.0%（RR=0.92，95%CI：0.87～0.97），高水果摄入量者患肺癌风险降低了18.0%（RR=0.82，95%CI：0.76～0.89）。

2、 结局和定义

肺癌筛查检出的结节按照密度可以分为实性结节、部分实性结节和非实性结节（纯磨玻璃密度）。实性结节指病灶完全遮盖肺实质的结节，部分实性结节指病灶遮盖部分肺实质的结节，非实性结节指病灶没有遮盖肺实质，支气管和血管可以辨认的结节。根据2015年版世界卫生组织肺肿瘤组织学分型标准，筛查相关肺癌病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌、大细胞癌和腺鳞癌等。

筛查的危害是指与未筛查相比，个体或群体在参与筛查过程中产生的任何负面效应。肺癌筛查带来的潜在危害主要有4个方面：假阳性、辐射危害、过度诊断和过度治疗。假阳性是肺癌筛查的一个重要危害。美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）将53000余名肺癌高风险者随机分配至胸部低剂量螺旋CT（LDCT）组或胸部X线组进行筛查。在LDCT组中，假阳性率为96.4%，大部分阳性结果在影像学复查时消退[13]。准确定义阳性结节的阈值可降低假阳性率。辐射是肺癌筛查中的另一种危害。虽然LDCT平均辐射剂量为0.61～1.50mSv，远低于常规胸部CT的辐射剂量（7～8mSv），但据估计，每108例筛查发现的肺癌中，就会有1例为辐射诱发的肺癌[14]。过度诊断是指通过筛查发现的，经病理确诊的恶性肿瘤，如果不进行筛查可能此人一生中也不会被诊断。过度诊断带来的危害来自于将个体诊断为恶性肿瘤患者以及由此带来的过度治疗。NLST研究者经过长期随访（中位随访时间为11.3年），发现肺癌总体的过度诊断率为3.1%（20/649），而细支气管肺泡癌的过度诊断率为78.9%（75/95）。合理的随诊以及应用损伤较小的侵入性诊疗方法可降低过度诊断带来的危害。

目前，肺癌筛查的卫生经济学评价研究主要集中于美国、加拿大及欧洲地区。多项研究结果显示，LDCT肺癌筛查具有成本效益的概率均大于80%。目前，亚洲地区针对肺癌LDCT筛查的权威性经济学评价研究尚未广泛开展。2017年，我国台湾地区的一项研究发现，在年龄为55～75岁的高风险人群中进行肺癌筛查具有成本效益，每多获得1个质量调整生命年的额外增加成本为10947美元[15]。考虑到在不同的国家和地区，肺癌筛查成本和健康收益都有所差异，针对肺癌高风险人群的定义和筛查方案也略有不同，基于欧美等国家的研究结果仅能作为制定中国卫生政策的参考依据。在我国，LDCT筛查肺癌是否符合经济效益仍有待探索。

3、 筛查人群

目前，大部分国外肺癌筛查指南建议将55岁作为肺癌筛查的起始年龄。我国肺癌发病年龄比欧美国家提前约5年。2011年全国肿瘤登记数据显示，全人群中，50～54岁、55～59岁、60～64岁、65～69岁、70～74岁年龄组的肺癌发病率分别是45～49岁年龄组的1.8倍、3.3倍、5.0倍、6.8倍和9.6倍[16]。因此，该指南建议肺癌筛查的起始年龄为50岁。对于肺癌筛查的终止年龄，大部分国外指南都推荐把74岁作为筛查的上限。虽然我国老年人群肺癌的发病率仍然较高，但是考虑到老年人的身体状况、预期寿命以及其他合并症的情况，很难对75岁及以上老年人参加肺癌筛查的获益和危害进行权衡。同时，将筛查的年龄延后也可能导致更高的成本。因此，该指南推荐把74岁作为群体性肺癌筛查的上限。

肺癌筛查的收益随着筛查人群肺癌发生风险的增加而增加。Kovalchik等基于NLST的数据显示，在高风险人群中进行肺癌筛查，每减少1例肺癌死亡所需的筛查例数显著低于低风险人群；在所有由于筛查而避免死于肺癌的人群中，88.0%都是肺癌高风险人群[17]。因此，目前在全球各国所发表的肺癌筛查指南或共识中，均建议在高风险人群中进行肺癌筛查。结合世界各国筛查指南以及我国的国情，该指南推荐的肺癌高风险人群应符合以下条件之一：（1）吸烟：吸烟包年数≥30，包括曾经吸烟包年数≥30，但戒烟不足15年；（2）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；（3）患有COPD；（4）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年；（5）有一级亲属确诊肺癌。

对于肺癌高风险人群的判定，除了现有的分类标准，指南建议以中国人群数据为基础，建立风险预测模型，进行肺癌风险评分，提高肺癌筛查人群范围的准确性。风险预测模型可以预测个体在未来一段时间内发生肺癌的概率，从而识别出肺癌高风险人群。吕章艳等[18]总结了2018年之前国内外发表的27项关于肺癌的预测模型，大部分模型纳入了年龄、性别、种族、受教育程度、体育锻炼、体重指数、吸烟、饮酒、恶性肿瘤与肺癌家族史、呼吸系统疾病史等传统流行病学危险因素，有的模型在流行病学危险因素基础上，纳入了血糖、肺功能、痰分析等临床或实验室检查指标，也有的模型考虑了遗传因素。我国目前关于肺癌风险预测模型数据并不多，因此，如何更有效地利用风险预测模型来判定肺癌高风险人群，还需要进一步的研究。

4、 结果管理与随访

指南对于基线筛查检出的结节进行管理和随访的方法给出了推荐意见，建议依据影像学特征（大小、密度、是否有恶性特征等）分类处理：（1）未检出肺内非钙化结节，建议进入下年度筛查。（2）检出的非实性结节平均直径＜8.0mm，或者实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径＜6.0mm，建议进入下年度筛查。（3）检出的实性结节或者部分实性结节的实性成分平均直径≥6.0mm且＜15.0mm，或者非实性结节平均直径≥8.0mm且＜15.0mm，建议3个月后再复查；对其中的实性结节或者部分实性结节，如影像科医师认为具有明确恶性特征，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预。3个月复查时如果结节增大，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果结节无变化，建议进入下年度筛查。（4）检出的实性结节、部分实性结节的实性成分或者非实性结节平均直径≥15.0mm，可选择以下2种方案：1）抗炎治疗后1个月或无需抗炎治疗1个月后再复查。复查时，如果结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如果结节部分吸收，建议3个月后再复查：复查时如果结节部分吸收后未再增大，建议进入下年度筛查，如果结节部分吸收后又增大，建议进行多学科会诊，决定是否行临床干预；如果结节未缩小，建议进行多学科会诊，决定是否行临床干预或3～6个月再复查。2）实性和部分实性结节进行活检或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PETCT）检查。如果阳性，建议进行多学科会诊，决定是否行临床干预；如果阴性或不确定性质，建议3个月后再复查：复查时如果结节不变或增大，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果结节缩小，建议进入下年度筛查。（5）可疑气道病变；与支气管关系密切的肺门异常软组织影；可疑阻塞性炎症、肺不张及支气管黏液栓等，建议进行痰细胞学或纤维支气管镜检查。如果阳性，建议进行多学科会诊，决定是否行临床干预；如果阴性，建议进入下年度筛查。

指南对年度筛查检出的结节进行管理和随访的方法给出了推荐意见，建议依据影像学特征（大小、密度、是否有恶性特征等）分类处理。（1）未检出肺内非钙化结节或结节未增长，建议进入下年度筛查。（2）原有的结节增大或实性成分增多，建议考虑临床干预。（3）新发现气道病变，建议进行痰细胞学或纤维支气管镜检查。如果阳性，建议进行多学科会诊，根据会诊意见决定是否行临床干预；如果阴性，建议进入下年度筛查。（4）发现新的非钙化结节，且结节平均直径＞3.0mm，建议3个月后复查：结节完全吸收，建议进入下年度筛查；结节部分吸收，建议6个月后复查。（5）发现新的非钙化结节，且结节平均直径≤3.0mm，建议6个月后复查：结节未增大，建议进入下年度筛查；结节增大，建议考虑临床干预。

该指南聚焦于我国肺癌筛查，是由多学科背景的专家团队，按照国内外公认的规范和方法，结合我国国情制定而成，以期能够给我国各级医疗机构的医务工作者的筛查工作提供科学的、适用的指导，促进我国肺癌筛查工作规范化、均质化、优质化发展，降低肺癌死亡率、提高肺癌筛查的效率和效果。当然，目前关于肺癌筛查还有很多问题未解决，如建立适合我国人群的肺癌临床预测模型，寻求可用于肺部结节良恶性判断的生物标志物等，仍需要进一步的前瞻性临床研究来探索和验证。

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