28岁未婚女性，因月经紊乱15年，不规则阴道流血1+月就医，如何诊治？
 
病历摘要
 
患者张××，女，28岁，未婚，因月经紊乱15年，不规则阴道流血1+月于2015年3月17日来我院门诊就诊。
 
现病史
 
患者15年前初潮起月经不规律，月经周期3~7天/20~120天，经量中等，无痛经。10年前外院诊断为“多囊卵巢综合征”，并多次B超提示子宫内膜增厚，但因患者无性生活史未进一步检查。近1年月经期延长至10~30余天不等，经量少。1月前起持续少量阴道流血，遂至我院就诊，经直肠彩超提示：子宫内膜增厚23mm，回声不均匀；双侧卵巢多囊样改变。性激素检查示FSH 4.52IU/L，LH 16.20IU/L，E2 37pg/ml，P 0.33ng/ml，T 1.3ng/ml，PRL 12.52ng/ml。门诊拟“子宫内膜病变”收治入院拟行宫腔镜检查。起病以来，患者精神、饮食、睡眠可，无发热、腹痛，无头晕、心悸、乏力，二便如常，体重无明显改变。
 
既往史：多囊卵巢综合征病史10年；否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认手术外伤史。
 
月经婚育史：13岁月经初潮，3~7天/20+天~120天，月经期3~7天，经量中等，无痛经。LMP：2015年2月18日。未婚，否认性生活史。
 
体格检查
 
体温36.7℃，脉搏82次/分，血压122/74mmHg，身高163cm，体重72kg，BMI 27kg/m2。神志清楚，全身皮肤黏膜色泽正常，未见出血点。面部多发痤疮，性毛分布浓密（F-G评分6分）。肩颈部皮肤色素深、呈黑棘皮症改变。
 
妇科检查
 
外阴发育正常；肛诊子宫前位，正常大小，质中，活动，无压痛；双附件区无增厚及压痛。
 
辅助检查
 
2015年3月15日我院经直肠彩超提示子宫内膜增厚23mm，回声不均匀；双侧卵巢多囊样改变。
 
门诊诊断
 
1.异常子宫出血（AUB-O）。
2.子宫内膜病变待查。
3.多囊卵巢综合征。
4.胰岛素抵抗？
5.肥胖症。
 
诊治经过
 
1.入院完善相关检查：血常规、凝血四项、肝肾功能及血脂正常范围，血糖（0h，1h，2h）分别为5.02，8.32，7.14mmol/L；胰岛素（0h，1h，2h）分别为35↑μU/ml，88μU/ml，170↑μU/ml，提示胰岛素抵抗，给予二甲双胍口服（0.5g，1次/天，逐渐增大剂量至0.5g，3次/天）。
 
2.2015年3月19日行静脉全麻下宫腔镜检查术，宫腔镜下见子宫内膜明显增厚，表面血管增生，双侧输卵管开口可见。行诊刮术，术后检查处女膜完整。术后病理回报：子宫内膜复杂性增生。
 
3.向患者充分交代病情，建议先采用孕激素连续治疗3个周期，复查子宫内膜活检，综合评估后决定下一步处理。签署子宫内膜病变孕激素治疗知情同意书。
 
最后诊断
 
1.子宫内膜复杂性增生。
2.多囊卵巢综合征。
3.胰岛素抵抗。
4.肥胖症。
 
随访
 
1.2015年3月26日开始口服甲羟孕酮，10mg/d，连续性服药3个周期，用药期间每个月复查肝功能，并强调饮食运动控制体制。
 
2.继续服用二甲双胍。
 
3.2015年6月26日停用孕激素，于2015年6月28日再次入院行宫腔镜下子宫内膜活检术，病理提示广泛蜕膜样改变的子宫内膜，考虑为孕激素作用表现。
 
4.鉴于患者尚未婚，合并有多囊卵巢综合征，给予周期性口服短效避孕药，积极纠正高胰岛素血症，肥胖等高危因素。
 
问题与思考
 
（一）该疾病的特点和治疗思路
 
1.子宫内膜增生的发生与多种可识别的高危因素相关，建议积极筛查高危因素，针对基础病治疗。本病例特点：28岁未婚女性，否认性生活史；月经紊乱15年，有肥胖、多毛、痤疮、黑棘皮症等体征；超声提示内膜增厚，有卵巢多囊改变，实验室检查提示胰岛素抵抗，最终诊刮病理提示子宫内膜复杂性增生。根据该患者病史及检查结果考虑长期不排卵导致子宫内膜病变，治疗原则应是止血、调整月经周期、改善代谢紊乱及促进排卵。该患者病史长、有多种高危因素，多次就诊B超反复提示子宫内膜增厚，仅因患者无性生活史就忽略对其子宫内膜活检，处理过程有所欠妥，故对存在病史较长、有高危因素如肥胖、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征等，要定期监测子宫内膜情况，发现异常及时行子宫内膜病理活检，做到早发现、早处理，避免子宫内膜严重病变的发生。
 
2.子宫内膜增生的诊断需要子宫内膜组织学确诊，对于临床怀疑子宫内膜病变的病例，我们中心处理如下：
 
（1）对于出血期间的患者采用门诊B超引导下全面分段诊刮术。
（2）对于无阴道出血的病例采用门诊宫腔镜下子宫内膜取样术。
（3）对于无性生活的女性，则收入院行全麻下诊刮术或者宫腔镜下子宫内膜取样术。
（4）外院诊刮的病理报告一律病理会诊再次判读结果。
（5）所有内分泌治疗后复查的病例均采用宫腔镜下子宫内膜取样术。
 
此例患者的病理属于无不典型性的子宫内膜增生，可采用孕激素保守治疗：由于子宫内膜增生性疾病有一定癌变率，强调病情重要性，患者坚持治疗和随访的依从性很重要，采用孕激素保守治疗需要签署知情同意书，有条件的中心建立档案，严密随访。合并多囊卵巢综合征患者的子宫内膜病变的处理可考虑加用二甲双胍逆转子宫内膜。
 
（二）子宫内膜增生命名的分类的演变
 
1987年国际妇科病理协会（International Society of Gynecological Pathologists，ISGP）将子宫内膜增生分为简单性增生、复杂性增生、简单性不典型增生和复杂性不典型增生四类。1994年WHO子宫内膜增生性病变分为单纯型增生不伴非典型性、单纯性增生伴非典型性、复杂性增生不伴非典型性、复杂性增生伴非典型性、非典型子宫内膜增生五类。2014年修订版的WHO分类，它根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类：①无不典型性的子宫内膜增生；②子宫内膜不典型增生，此分类取消了单纯型增生和复杂型增生，引入了子宫内膜癌前病变。回顾子宫内膜增生性病变的认识过程，从最初单纯的病理形态学诊断到现在更关注循证医学，病理诊断标准逐步向临床治疗及预后紧密结合的过程中发生改变。
 
（三）子宫内膜增生的诊断和监测方法
 
子宫内膜增生的确定诊断依靠子宫内膜组织学检查。Wanderley对宫腔镜、经阴道超声、诊刮术三种方式对子宫内膜增生的诊断的准确性对比分析结果分别为90%、63.2%和54.6%，建议经阴道超声检查后采用宫腔镜下子宫内膜活检术可以提高临床诊断子宫内膜病变的准确性。对于合并子宫内膜息肉或者其他宫腔占位的病变，宫腔镜下子宫内膜取样可以提高阳性活检率。经阴道超声子宫内膜厚度有助于病情监控，尤其对于绝经后女性，双层子宫内膜厚度≥5mm应警惕子宫内膜增生；而CT、MRI、生物标记物的诊断价值证据不充分，因此不常规推荐应用。
 
（四）无不典型性的子宫内膜增生的初始管理
 
不伴不典型增生的子宫内膜增生性病变，无论是单纯型增生和复杂型增生，其发生子宫内膜样癌的危险增加3~4倍，但最终只有1%~3%的患者最终发展为高分化子宫内膜样癌，大多数病例均在随访中自然消退。另一方面，子宫内膜增生的发生与多种可逆的高危因素相关如肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征、功能性卵巢肿瘤（如颗粒细胞瘤）、围绝经期、单一雌激素替代治疗、乳腺癌的长期内分泌治疗等，如去除上述的病因有助于子宫内膜病变的消退。鉴于以上两点，对于无不典型性的子宫内膜增生，尤其是那些存在明确的、可逆的危险因素的病例，可以考虑只进行观察和定期的组织学随访，以确定内膜增生是否消退。然而，与单纯观察的病例相比，孕激素治疗能够获得更高的缓解率；因此对于随访中病变没能自行消退或持续存在异常子宫出血症状的病例，推荐应用孕激素治疗。
 
研究表明，子宫内膜增生的病人合并胰岛素抵抗的发生率高，并且胰岛素增敏剂对子宫内膜单纯性增生具有一定治疗作用。Sharifzadeh等对42例单纯性增生的病例进行随机对照研究，二甲双胍组（18例，1000mg/d，4周，增加至1500mg/d，8周）、甲地孕酮组（12例，40mg/d，12周），治疗结束后诊刮病理的缓解率分别为81.8%和60%，说明两者在治疗子宫内膜单纯性增生具有相等疗效。我们中心对临床上考虑子宫内膜病变病例常规行胰岛素释放试验，并根据结果指导是否加用二甲双胍治疗。
 
（五）无不典型性的子宫内膜增生的一线用药
 
根据2016年英国皇家妇产科医师学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）和英国妇科内镜学会（British Society for Gynaecological Endoscopy，BSGE）联合发布的子宫内膜增生管理指南建议，包括连续口服孕激素和宫腔内局部应用孕激素（宫腔内左炔诺孕酮释放系统，levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS），指南建议如下：
 
1.与口服孕激素相比，LNG-IUS能够获得更高的缓解率，方便且全身不良反应较少，应用LNG-IUS的相关出血模式已经提前告知更易于为患者接受，因此推荐其作为一线用药。
 
2.对于拒绝接受LNG-IUS治疗的病例可以选择连续口服孕激素（醋酸甲羟孕酮10~20mg/d或炔诺酮10~15mg/d）。
 
3.不推荐周期性口服孕激素，因为与连续用药或LNG-IUS相比，这种用药方法诱导缓解的效果并不理想。
 
4.无不典型性的子宫内膜增生的治疗周期与随访：
 
（1）为了获得子宫内膜增生的组织学缓解，口服孕激素或LNG-IUS治疗的时间至少应达到6个月。如果对不良反应可以耐受且无生育要求，推荐应用LNG-IUS 5年，因为这可以降低复发风险，尤其是它可以缓解异常子宫出血的症状。
 
（2）无不典型性的子宫内膜增生一经诊断，就应纳入组织学评估和随访，可根据病例具体的临床表现进行个体化的随访，随访间隔至少为6个月。在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，方可考虑终止随访。如果在治疗结束后再次出现异常出血，则提示可能复发，建议进行进一步治疗。对于存在复发高危因素的女性（如体重指数≥35或口服雌激素），应每隔6个月进行内膜组织学评估，连续2次获得阴性结果后，应该考虑每年1次的组织学随访。
 
（六）我们中心针对无不典型性的子宫内膜增生疾病的孕激素药物治疗处理原则为：
 
1.子宫内膜单纯性增生：
建议周期性孕激素治疗，甲羟孕酮10mg/d，连续10~14天/周期，3个周期。
 
2.子宫内膜复杂性增生：
建议连续性孕激素治疗，甲羟孕酮10mg/d，连续3个月。
 
3.孕激素治疗后随访
 
（1）用药3个月后，可于停药当天或者停药撤血干净后行宫腔镜下诊刮术。如果病变未消退，建议增加孕激素剂量再使用3个月后诊刮评估。
（2）如果病变消退，监测排卵（B超或者基础体温），如果排卵未恢复或者再次出现异常阴道出血或者月经干净24小时内子宫内膜厚度>5mm，重复孕激素治疗，必要时再次活检。
（3）预防复发包括：规律或者间断药物治疗，根据病人个体情况，以下方案选一：①甲羟孕酮5~10mg，12~14d/后半周期；②炔诺酮5~15mg，12~14d/后半周期；③微粒化黄体酮200mg，经阴道，12~14d/后半周期；④宫内放置LNG-IUS，5年；⑤口服短效避孕药。
 
（七）无不典型性子宫内膜增生治愈后的复发率与孕激素治疗方案的相关性
 
有学者对挪威135例无不典型性子宫内膜增生的患者随机分为LNG-IUS组、周期口服甲羟孕酮（10mg/天，10天，共6个周期）组和连续口服甲羟孕酮（10mg/天，6个月）组，均获得组织学缓解，之后随访24个月，发现55例复发（41%），并且复发病例与之前使用何种方案获得组织学缓解没有差异。这一研究也提醒临床医生，无不典型性子宫内膜增生经孕激素治疗获得组织学缓解后，持续子宫内膜监测及延长孕激素治疗时间是必要的。
 
（八）无不典型性的子宫内膜增生手术治疗的适应证
 
1.孕激素治疗能够使绝大多数病例获得组织学和症状上的缓解，并且避免了手术相关的不良事件，因此子宫切除手术不应作为无不典型性的子宫内膜增生的首选治疗。
 
2.对于无生育要求的女性，只有存在以下因素时才考虑切除子宫，包括：
 
（1）随访中进展为子宫内膜不典型增生。
（2）接受药物治疗12个月以上无组织学缓解。
（3）孕激素治疗疗程结束后再次出现子宫内膜增生。
（4）异常阴道流血症状持续存在。
（5）拒绝进行内膜药物治疗或随访。
 
3.手术方式
 
（1）绝经前女性是否同时切除卵巢应进行个体化选择；然而切除双侧输卵管是有必要的，因为这可以降低未来卵巢恶性肿瘤的发生风险。
（2）绝经后女性如要求手术治疗，应在切除子宫的同时切除双侧输卵管卵巢。
 
4.在子宫内膜增生的治疗中，不推荐应用子宫内膜消融术，因为这一治疗方式不能保证完全和持久的内膜毁损，而且术后继发的宫腔粘连会影响后续的子宫内膜组织学监测。
 
（九）激素补充治疗与子宫内膜增生
 
1.对于有子宫的女性不推荐单独应用雌激素进行激素补充治疗。应确保所有进行HRT的女性均能在出现异常出血情况时，可以第一时间告知医生。
 
2.应用序贯性HRT的女性一旦发现子宫内膜增生，如果希望继续HRT，建议改为雌激素+LNG-IUS进行连续孕激素治疗或雌孕激素连续联合HRT治疗，后续管理则参考前面部分所述。
 
3.应用连续性联合HRT的女性发现子宫内膜增生后，如果有意愿继续HRT，应该重新评价其继续进行HRT的必要性。
 
（十）正在进行乳癌药物治疗病例的内膜增生的管理
 
1.应用他莫昔芬治疗乳癌的患者应了解服用这一药物会增加内膜增生和内膜癌的发生风险，如用药期间出现异常阴道流血或分泌物的改变，应立即告知医生。芳香化酶抑制剂则不会增加子宫内膜增生和内膜癌的发生风险。
 
2.应用他莫昔芬治疗的患者是否需要预防性的接受孕激素治疗：有证据表明LNG-IUS能够防止服用他莫昔芬的女性子宫内膜息肉的形成，并能够降低其子宫内膜增生的发生风险。然而应用LHG-IUS对乳癌复发的确切影响尚不确定，因此不推荐常规预防性应用孕激素。
 
3.应用他莫昔芬治疗过程中发现子宫内膜增生的处理：对于这部分病例，应重新评估其应用他莫昔芬进行治疗的必要性，具体治疗应依据子宫内膜增生的组织学分类来决定，同时应征求肿瘤专科医生的意见。
 
总结与指导
 
1.对于临床怀疑子宫内膜病变的病例，建议宫腔镜下全面子宫内膜取样获得组织学病理确诊。
 
2.无不典型性的子宫内膜增生多数病例可经孕激素治疗获得缓解，采用孕激素全身周期性用药、连续性用药或者宫内LNG-IUS局部用药三种方法诱导子宫内膜增生组织缓解和维持的有效性尚需要多中心前瞻性对照研究数据。
 
3.子宫内膜增生病变孕激素保守治疗需要签署知情同意书，强调长期随访的必要性，经阴道B超监测子宫内膜厚度及临床症状可作为监测手段，定期内膜活检是关键。对于内膜已经逆转的病例，放置宫内LNG-IUS是一种选择。
 
4.子宫内膜病变患者同时需检查行代谢综合征相关检查，同时治疗代谢性疾病；对孕激素不敏感的病例，纠正代谢综合征后可能恢复其敏感性。
 
（环球医学编辑：常路）