阿尔茨海默病（AD），不伤害一寸肌理，不包含一丝疼痛，但会慢慢剥夺记忆，侵蚀人的心智。疾病本身不可怕，可怕的是无药可医。
 
无奈等待新药问世，遥遥无期。对老药挖潜，或是短期内的可行办法。鉴于AD发病机制复杂，联合治疗或值得尝试。2021年9月，德国学者发表在《J Geriatr Psychiatry Neurol》的一项系统评价，对各种联合治疗的最新证据进行了梳理。
 
AD负担日重 新药问世之前需对老药挖潜
 
AD是一种复杂、不可逆、进行性神经退行性疾病，是世界范围内痴呆症最常见的病因。由于人口结构的变化，衰老无疑是AD最重要的危险因素。
 
鉴于患病率相当高，病程也极为漫长，AD对医疗系统的负担日益加重。2020年，美国AD治疗的总成本达到3050亿美元，随着确诊患者数量的逐年增加，预计这一数字还将迅速攀升。
 
由于形势日益严峻，迫切需要新的有效治疗出现。然而，在有效新药问世之前，临床实践必须依赖已有的药物治疗方案。通过评估现有药物新的组合方案，可以扩大其有限的潜力。
 
发病机制复杂联合治疗或更优 最佳组合却未知
 
AD发病机制非常复杂，涉及多种因素，最常见的是淀粉样蛋白/淀粉样前体蛋白和tau蛋白。然而，一些鲜为人知的因素，如钙、早衰素、未展开蛋白反应和Wnt/catenin系统，也在AD的大脑病理中发挥作用。AD的这些病理改变伴随着基底前脑乙酰胆碱的减少，导致认知功能下降，谷氨酸兴奋毒性，导致神经元凋亡。
 
针对这种相互关联的网络样发病机制，有学者建议，与单药治疗相比，可能需要多种药物联合治疗，来更恰当地针对这些不同的因素。
 
美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了治疗AD的5种个体药物和1种复方药。其中包括用于治疗轻至中度AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEI）多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯汀明，用于治疗中至重度AD的NMDA受体拮抗剂美金刚，以及最近加速途径批准的针对Aβ的单克隆抗体阿杜那单抗。唯一被批准的联合用药方案是多奈哌齐联合美金刚胺。
 
鉴于ChEI对轻度至中度AD有效，美金刚对中至重度AD有轻微疗效，这两种药物联合用于中度AD患者或有希望。有证据显示，ChEI和美金刚胺针对AD病理生理的两个不同方面：ChEI针对胆碱能系统的缺陷，而美金刚胺可调节功能失调的谷氨酸系统。
 
虽然多奈哌齐联合美金刚已获FDA批准，且正在开展的研究也越来越多，但最近的证据提出了这样一个问题，即加兰他明-美金刚这一组合是否优于多奈哌齐-美金刚。因加兰他明单药治疗与不明原因死亡率上升相关，所以对于轻度认知障碍（MCI）患者，必须进行严格评估。
 
除美金刚方法外，许多其他药物联合ChEI的方案也开展了研究，其中包括银杏叶、5-HT6受体拮抗剂idalopirdine、多种维生素，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀以及ST101（一种氮杂吲哚嗪酮衍生物，在小鼠体内已证明可降低Aβ）。
 
随着药物组合样数的持续增加，有必要对改善患者认知功能的最有效组合的证据（或缺乏证据）进行系统梳理，当然，安全问题也要在考虑范围之内。
 
系统评价：中重度AD 美金刚胺+ChEI或是最佳组合
 
为此，发表在《J Geriatr Psychiatry Neurol》的一项系统评价，评估了两种或两种以上药物的联合治疗改善认知是否优于单药治疗。
 
系统检索MEDLINE和EMBASE，只纳入随机对照临床研究，但对发表的语言和时间没有限制。数据提取时间为2020年5月27日～12月29日。
 
三项研究发现，对于中至重度AD患者，与ChEI单药或安慰剂相比，ChEI联合美金刚胺有轻微获益。然而，进一步的4项研究无法复制这一效果。
 
一项研究报告，对于中度AD患者，与多奈哌齐联合安慰剂相比，多奈哌齐联合银杏叶（使用含银杏和其他抗氧化剂的配方）有获益。一项研究进一步发现，与多奈哌齐联合安慰剂相比，银杏叶联合多奈哌齐对AD没有明显效果。
 
Idalopirdine、阿托伐他汀或维生素联合ChEI，尚未被证明有效，此后也没有再开展研究。
 
与ChEI单药或安慰剂相比，氟西汀和ST101联合ChEI有部分益处。然而，这些作用必须进一步开展研究来验证。
 
因此，对中至重度AD患者，美金刚胺联合ChEI可能有轻微益处，但证据尚不十分明确，需要更长时间的研究来证实。如果只是ChEI单药恰当治疗，也不会错失重大认知获益。
 
AD联合治疗的证据仍存争议 有必要进一步验证
 
该研究发现：
 
1、在8项考察ChEI联合美金刚胺用于不同阶段AD的研究中，3项研究证实了美金刚胺比安慰剂或ChEI单药更有效。
 
2、在MCI中，与加兰他敏和安慰剂相比，美金刚胺联合加兰他敏仅在数值上有一定效应。
 
3、一项考察银杏叶联合多奈哌齐的研究结果没有达到显著性，但另一项研究表明银杏叶和其他抗氧化剂联合多奈哌齐，比多奈哌齐联合安慰剂更有效。
 
4、ChEI联合Idalopirdine、阿托伐他汀或补充维生素治疗轻至中度AD，与安慰剂联合ChEI相比，没有显示出显著效果。
 
5、氟西汀联合利瓦斯替明治疗AD较利瓦斯替明单药有部分疗效，但这一结果必须在较长时间的研究中得到证实，以证明临床应用的合理性。
 
6、ST101联合多奈哌齐治疗中度AD患者，比多奈哌齐和安慰剂（120 mg/d）更有效，尤其是简明精神状态检查量表（MMSE）10-17的患者。
 
总之，AD患者联合治疗的证据仍存在高度争议。长期的治疗效果也仍然是一个问题，有必要进行更长期的研究。
 
（选题审校：门鹏  编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）