雄激素剥夺治疗（ADT）能够改善前列腺癌患者的生存率，是高危局限性或局部晚期前列腺癌、转移性前列腺癌的重要治疗方案。但人的欲望是无穷无尽的，既想要药物疗效好，又想要副作用少。在改善生存的同时，人们不免担忧ADT的副作用，如骨健康下降和心血管代谢异常，甚至担心痴呆风险。毕竟倘若癌症没治好，再变“傻”，真的就是赔了夫人又折兵……
 
不过，在前列腺癌患者中，ADT是否与随后的痴呆风险相关，尚不清楚。有关每一类ADT的痴呆风险，数据也有限。为此，2020年8月，发表在《JAMA Netw Open》的一项针对超过20000例前列腺癌患者的研究，或许能供您参考一二。
 
ADT能挽救前列腺癌患者的生命 也可能导致痴呆
 
当前，雄激素剥夺治疗（ADT）联合放疗，用于高危局限性或局部晚期前列腺癌患者。此外，对于转移性前列腺癌，ADT更是治疗基石。由此可见，ADT在前列腺癌治疗中的地位不一般。
 
ADT治疗虽能提高前列腺癌患者的存活率，但人们对治疗相关不良事件仍有担忧，包括骨健康下降和心血管代谢异常，甚至痴呆。
 
不过，ADT与痴呆或阿尔茨海默病（AD）风险相关性的研究，结果并不一致。这些结果不同，可能归因于患者人群不同、数据来源不同、分析方法以及研究设计不同产生的偏倚。
 
此外，即使都是通过抑制雄激素生成或阻断雄激素受体来阻断雄激素的作用，不同种类ADT对促卵泡激素（FSH）和促黄体生成激素（LH）水平的影响，也有所不同。例如，促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂可降低血清FSH和LH水平，而睾丸切除术和抗雄性激素可提高其水平。持续使用GnRH激动剂可抑制LH，但FSH随时间逐渐增加。
 
另外，据报道，患有痴呆或AD的男性中，FSH和LH水平升高。这些既往研究表明，各类ADT的痴呆风险可能有差异。
 
对2万多患者随访发现 ADT中只抗雄性激素有痴呆风险
 
发表在《JAMA Netw Open》的该项研究，在前列腺癌患者中，探讨了包括AD在内的所有类型痴呆与不同种类ADT治疗之间的相关性。
 
这项队列研究使用了来自中国台湾地区癌症登记（Taiwan National Cancer Registry,）、全民健康保险研究数据库（National Health Insurance Research Database）和台湾死亡登记（Taiwan National Death Registry）的数据。确定了2008年1月1日～2015年12月31日期间23651名新诊断为前列腺癌的患者，并从诊断后的一年随访至2017年12月31日。2019年1月～2020年5月进行数据分析。
 
暴露为患者接受和不接受ADT，包括GnRH激动剂、睾丸切除术或抗雄性激素单药治疗。
 
主要结局指标是全因痴呆或AD。使用稳定治疗加权逆概率平衡基线协变量。使用Cox比例风险模型，考察了痴呆与各种ADT之间的相关性。此外，以年龄为时间标度的多因素Cox比例模型，进行了补充比较。
 
23651名男性患者组成队列，中位年龄[四分位范围] 73 [66～79]岁，其中6904（29.2%）人未接受ADT，11817（50.0%）人接受了GnRH激动剂，876（3.7 %）人接受了睾丸切除术，4054（17.1%）人接受了抗雄性激素单药治疗。
 
总体而言，中位随访3.46（1.92～5.51）年期间，1525名受试者确诊痴呆（每100人年1.72例）。
 
与未接受ADT患者相比，抗雄性激素单药治疗患者痴呆（加权风险比[HR]为1.34；95%CI 1.16～1.55）和AD（加权HR为1.52；95%CI 1.13～2.04）风险增加。
 
GnRH激动剂或睾丸切除术的痴呆风险与未使用ADT相似（GnRH激动剂：加权HR，1.13，95%CI，1.00～1.28；睾丸切除术：1.00，95%CI，0.74～1.37）。针对这两种结局，多项敏感性分析结果一致。
 
因此，该项研究显示，抗雄性激素单药治疗增加痴呆或AD风险，而GnRH激动剂和睾丸切除术的痴呆风险与未接受ADT治疗无显著差异。有必要进一步开展前瞻性研究，来验证这些结果。
 
活着还是“变傻” 你怎么选？
 
该项针对超过2万例前列腺癌患者的研究显示，与未接受ADT相比，抗雄性激素单药治疗导致全因痴呆或AD风险增加，GnRH激动剂或睾丸切除术则未发现这一风险。这些结果有助于根据ADT类型对痴呆风险进行严格评估。
 
此外，上述研究发现，在初始抗雄性激素治疗的一段时间内，风险增加。但是，随着治疗时间延长，风险并没有持续增加。这表明，ADT可能会加速先前存在的神经退行性疾病的恶化。未来有必要进行更大样本量的研究，以评估ADT治疗的痴呆风险。
 
不过，你或许还需认清另外一个事实，许多前列腺癌患者并没有其他更好的选择，激素剥夺疗法是复发或晚期患者的最佳选择。若因担心痴呆风险而放弃积极治疗，有可能会付出生命的代价，或许并不明智。更何况，GnRH激动剂和睾丸切除术并没有增加痴呆风险！
 
（选题审校：何娜  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）