5-氟尿嘧啶（5-FU）目前已成为结直肠癌辅助化疗的首选药物，80%以上的5-FU都是由二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢降解的。当编码DPD的基因即DPYD基因突变导致DPD部分或完全缺陷时，可引起5-FU不良反应增加。2014年12月发表在《JNCI J Natl Cancer Inst》的一项美国研究表明，DPYD*2A和D949V与≥3级5FU-AEs的发生率增加在统计学上显著相关。

背景：之前的研究已经表明，3个DPYD基因变异（DPYD*2A、D949V和I560S）和5-FU毒性增加可能存在的相关性。但是在5-FU为基础的联合治疗中，它们的个体关联仍有争议，需要进一步使用统一的临床数据，在接受可比性治疗方案的大型患者人群中进行系统性研究。

方法：我们在使用FOLFOX或FOLFIRI，联合或不联合西妥昔单抗的一项随机III期试验中，对进行辅助治疗的2886名III期结肠癌患者检测基因型，检测功能性缺陷的DPYD与毒性间的个体关联。使用逻辑回归评估单变量和多变量关联。所有的统计检验都是双侧检验。

结果：在2594名有完整不良事件（AE）数据的患者中，DPYD*2A、I560S和D949V携带者中5FU-AEs≥3级的发生率分别为22/25（88.0%）、2/4（50.0%）和22/27（81.5%）。鉴定出5FU-AEs≥3级与DPYD*2A（比值比[OR]=15.21，95%置信区间[CI]=4.54～50.96，P＜0.001）及D949V（OR=9.10，95% CI=3.43～24.10，P＜0.001）变异间在统计学上的显著关联。在调整多个变量后，依然有统计学显著性。DPYD*2A变体与特定的AEs，如恶心/呕吐（P=0.007）及嗜中性白血球减少症（P＜0.001）在统计学上显著相关，D949V与脱水（P=0.02）、腹泻（P=0.003）、白细胞减少症（P=0.002）、中性粒细胞减少症（P＜0.001）及血小板减少症（P＜0.001）在统计学上显著相关。尽管2名有I560S的患者5FU-AEs≥3级；由于本身的低表达率（P=0.48），并无统计学上的显著关联。

结论：在该迄今为止最大的研究中，使用基于5-FU的辅助联合化疗方案的患者中，DPYD变异（DPYD*2A和D949V）与≥3级的5FU-AEs发生率增加在统计学上显著相关。

（选题审校：张萌萌 编辑：丁好奇）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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