谷氨酸的兴奋毒性可能在肌萎缩性侧索硬化的病理生理中起到一定作用。但2014年11月，发表在《Lancet Neurol》上的一项3期研究结果显示，头孢曲松对肌萎缩性侧索硬化症并没有表现出临床疗效。

背景：谷氨酸的兴奋毒性可能在肌萎缩性侧索硬化的病理生理中起到一定作用。在动物模型中，降低兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）过度表达可延迟疾病发作并延长存活时间，而头孢曲松增加EAAT2活性。本研究旨在评估在1、2和3期临床试验中探索头孢曲松对肌萎缩性侧索硬化的安全性和有效性。

方法：该三个阶段的随机、双盲、安慰剂对照研究于2006年9月4日至2012年7月30日期间在美国和加拿大的59个临床试验中心开展，纳入肌萎缩性侧索硬化症、肺活量大于年龄和身高预测值的60％、以及症状的持续时间少于3年的成年患者。在1期（药代动力学）和2期（安全性）研究中，受试者被随机分配（2:1）到头孢曲松组（2g或4g每天）或安慰剂组。在3期（有效性）中，2期中分配头孢曲松4g头的受试者接受孢曲松，在2期中分配给安慰剂的受试者接受安慰剂，而新的受试者被随机分配（2:1）到4g头孢曲松组或安慰剂组。受试者、家庭成员以及现场的工作人员都不知晓治疗分配。随机化通过计算机化的随机化序列进行，区组大小为3。接受2g头孢曲松或安慰剂（每日两次）的受试者在家由受过训练的护理人员通过中央静脉导管给药。为了尽量减少胆汁副作用，接受头孢曲松的受试者还接受300mg的熊去氧胆酸（每日两次），那些分配到接受安慰剂组的受试者接受安慰剂胶囊。该主要疗效终点为存活率和功能下降，以肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评分量表修订版（ALSFRS-R）分数的斜率评估。采用意向治疗分析。这项研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号NCT00349622。

结果：3期研究包括1期和2期的66名受试者和448名新的受试者。总共有340名受试者被随机分配到头孢曲松组，173名分配到安慰剂组。在第1和2期，接受头孢曲松4g的受试者比那些服用安慰剂的受试者平均ALSFRS-R下降更缓慢（差异为0.51个单位/月，95％CI0.02~1.00，P =0.0416 ），但在3期研究中，治疗组之间的功能下降并没有差异（0.09，-0.06~0.24，P=0.2370）。在3期研究中两组之间生存率无明显差异（HR0.90，95％CI0.71〜115.; P =0.4146）。头孢曲松的受试者比安慰剂组受试者的胃肠道不良反应和肝胆不良反应更常见（胃肠道，245/340[72％] 头孢曲松vs 97/173[56％] 安慰剂，p=0.0004; 肝胆，211[62％]vs19[11％]，P<0.0001）。头孢曲松组更多的受试者（41名受试者[12％]）比安慰剂组（0人）有严重肝胆不良事件。

注解:尽管这项试验的2期数据比较喜人，但在3期研究中头孢曲松对肌萎缩性侧索硬化症并没有表现出临床疗效。因各个期间进行无缝过渡的设计，在家庭中使用中心静脉导管的适应性证明是可行的。

资金：神经疾病与卒中研究所。

（选题审校：闫盈盈 编辑：刘爱菊）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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