杨新春教授：夜间血压升高的筛查与处理

正常人群的血压在24小时内具有规律变化，呈明显的昼夜波动性，波动的曲线呈“双峰一谷”。通常夜间血压下降幅度大于白天血压的10%，称为杓型血压。部分高血压患者夜间血压下降幅度小于白天血压的10%，称非杓型血压。还有一些高血压患者夜间血压不降反升，称反杓型血压，夜间血压降低超过白天的20%，称超杓型血压。

除这种血压昼夜节律变化的分类外，上海瑞金医院王继光教授在分析24小时动态血压数据时发现，许多人的夜间血压不仅没有明显下降，有时甚至明显升高，高于白天血压，由此提出夜间血压不降低可能是一种异常的血压昼夜节律，并依据欧洲及中国高血压指南，根据24小时动态血压监测白天和夜间的平均血压水平来定义血压节律异常的患者，即分为下述几种情形：日间、夜间血压均正常者（日间血压＜135/85mmHg，且夜间血压＜120/70mmHg），日间和夜间血压均升高的高血压患者（日间血压≥135/85mmHg，且夜间血压≥120/70mmHg），日间血压升高而夜间血压正常的“单纯日间高血压”（日间血压≥135/85mmHg，而夜间血压≤120/70mmHg），以及日间血压正常而夜间血压升高的“单纯夜间高血压”（日间血压≤135/85mmHg，而夜间血压≥120/70mmHg）。日间血压升高患者，更可能被诊断及治疗，而“单纯夜间高血压”只能通过24小时动态血压监测得到诊断，可能更具有独立的临床意义，值得深入研究。

二、夜间高血压的流行病学

既往研究表明，正常人群的血压存在日高夜低的昼夜节律，并且随着年龄增加这种节律逐渐弱化，80岁以上老老年有83.3%丧失了这种称为杓型的正常节律。李菡[1]对102例高血压患者进行24小时动态血压监测，其中老年组（年龄≥60岁）60例，中年组（年龄＜60岁）42例，结果显示老年组24小时动态血压昼夜节律异常的发生率（非杓型46.7%，反杓型33.3%）明显高于中年组患者。

Castilla-Guerra等[2]对50例半年内发生过缺血性卒中的患者进行24小时动态血压监测，结果发现其中21例患者存在夜间高血压现象。Lee等[3]对81例确诊1型糖尿病的儿童及青少年进行动态血压监测及颈动脉中层厚度测定，结果发现其中43例有高血压，而存在夜间高血压的有30例。夜间高血压患者颈动脉中层厚度更明显。有统计资料表明，中老年人有近一半人夜间血压不下降，24.6%的人夜间血压不降反升。

2009年西班牙对全国500个初级保健中心的42947例高血压患者进行调查，其中未治疗组8384例，已接受治疗组34563例，动态血压监测结果显示，未治疗组中50.2%为杓型血压，8.8%为超杓型血压，35.0%为非杓型血压；治疗组中39.9%为杓型血压，7.2%为超杓型，39.4%为非杓型。其中，高龄、肥胖、合并糖尿病、心脏病、肾脏病的患者通常伴随夜间血压下降迟缓，提示高血压患者常并发夜间血压下降迟缓[4]。

一项基于动态血压监测的多种族国际性数据资料显示，单纯夜间高血压在中国人群的发生率为10.9%，日本人群发生率为10.2%，非洲南部人群发生率为10.5%，超过东欧人群（7.9%）和西欧人群（6.0%）[5]。一项在瑞典进行的包括414例2型糖尿病患者的研究显示，单纯夜间高血压（夜间收缩压≥120mmHg或舒张压≥70mmHg，白天血压＜135/85mmHg且诊室血压＜130/80mmHg）的发生率为（3.6%）。

三、夜间高血压与靶器官损害

相关研究已证实，夜间高血压与靶器官损害及不良心血管事件的发生密切相关。夜间血压轻度升高的单纯夜间高血压患者与动态血压正常的人群相比，有更严重的靶器官损害。与白天及夜间血压均升高的患者相比，单纯夜间高血压患者有更低的血压水平但靶器官损害程度相似[5]。Tsioufit等[6]通过对过去10年的不同队列研究比较非杓型血压或夜间高血压对不良心血管事件的影响，发现包括单纯夜间高血压在内的夜间血压，与不良心血管事件的关系更密切。Felicio等[7]应用动态血压监测追踪了70例2型糖尿病合并高血压且尿蛋白排泄正常的患者，经过2年随访，发现进展为糖尿病肾病的患者其夜间血压明显高于未进展为糖尿病肾病的患者，夜间高血压与尿蛋白关系密切（r=-0.31，P＜0.05），高血压能加速2型糖尿病合并高血压患者糖尿病肾病的进展，而降低夜间血压可延缓糖尿病肾病的进展。一项包括223例门诊患者进行动态血压监测的研究发现，夜间高血压（夜间血压≥120/70mmHg），而不是非杓型血压（夜间收缩压或舒张压下降＜10%）与心脏超声诊断的左心室肥厚相关[8]。近期韩国一项包括682例高血压患者的动态血压多中心观察研究显示，相比夜间血压不下降状态（夜间收缩压较日间平均收缩压下降不到10%），夜间血压能更好地预测左心室肥厚[9]。在165例日间血压控制良好的高血压患者中，单纯夜间血压升高与颈动脉内膜中层增厚相关[10]。一项包括371例高血压合并脑出血的中国患者回顾性分析显示，夜间平均动脉压是颅内出血的独立危险因素，反杓型血压与颅内出血风险增加相关，提示适当的降压药物或者时间治疗学可能有助于恢复高血压患者的血压节律异常[11]。

中国景宁人群研究对单纯夜间高血压患者的大动脉弹性进行了研究。踝臂脉搏波传导速度在单纯夜间高血压患者中为16.4m/s，在日间及夜间血压持续升高的患者中为17.3m/s，明显高于动态血压正常的个体（14.7m/s，P＜0.05）。中心反射波增强指数在单纯夜间高血压患者为154.4%，在白天及夜间血压均升高患者中为147.4%，均高于动态血压正常个体（134.0%）[5]。一项在瑞典2型糖尿病患者中进行的研究也证实了上述结论，即单纯夜间高血压患者的大动脉弹性更差[12]。

四、夜间高血压与心血管疾病及死亡率

动态血压与心血管预后关系的国际数据研究揭示了单纯夜间高血压与预后的关系[13]。这项迄今为止最大规模的关于动态血压与预后的前瞻性研究为研究单纯夜间高血压与预后的关系提供了独特的机会。来源于亚洲、欧洲、南美洲的11个人群8711名受试者参与了该研究。平均随访10.7年，1287名参与者死亡（501名死于心血管，742名非心血管原因死亡），1109名参与者发生致死性或非致死性心血管并发症（481例脑卒中及618例心脏事件）。校正前，577名单纯夜间高血压患者全因死亡、心血管死亡、所有心血管事件、脑卒中及心脏事件是日夜血压正常者的2倍[13]。经人群、性别、年龄、体重指数、吸烟、酒精摄入量、血清总胆固醇、心血管疾病史及糖尿病校正后，单纯夜间高血压仍然与全因死亡（风险比1.29；95% CI：1.01～1.65，P=0.045）及所有心血管事件（风险比1.38；95% CI：1.02～1.87，P=0.037）显著相关，与单纯日间高血压相似，但低于日夜血压都升高的高血压患者。由于事件较少，心血管死亡、脑卒中、心脏事件未达统计学意义。进一步经收缩压及舒张压校正后，上述结果无变化。亚组分析显示，单纯夜间高血压与非吸烟患者、非肥胖患者、有心血管疾病史患者的全因死亡相关，尤其与年轻患者相关。这一前瞻性研究进一步证实，单纯日间高血压可能已经是一种较严重的疾病状态，需要进行及时的诊断与治疗。Sousa等[14]对226例高血压患者平均随访4.7年发现，与那些持续维持非杓型血压的患者相比，非杓型血压转变为杓型血压的患者心血管事件减少。提示降低夜间高血压可能成为改善预后的干预靶点。

五、夜间血压升高的机制及病理生理

由于单纯夜间血压升高存在明显的种族差异，有研究者推测这种类型的高血压可能是一种独特的病理生理现象。在景宁研究中，与动态血压正常或单纯日间血压升高的患者相比，单纯夜间高血压患者年龄更大，血浆总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及血糖更高，更低的24小时尿钠排泄率及更多的酒精摄入量。目前，夜间血压升高的原因尚不明确。近年来，通过国内外学者的研究，逐步揭示了夜间血压升高的一些可能机制，概述如下。

（一）尿钠排泄受阻

根据血压-尿钠排泄机制，肾动脉灌注压升高将导致肾脏钠及水的排泄增加。当饮食中钠的摄入量超过排泄量，将导致高血压。Sachdeva等[15]认为，夜间非杓型血压模式可能与白天尿钠排泄功能障碍有关。白天高钠潴留使血压升高，夜间为维持钠平衡，应该刺激尿钠排泄。尿钠排泄障碍导致夜间高血压。一些证据支持单纯夜间血压升高可能是钠代谢受阻的结果，包括饮食中钠摄入增加或尿钠排泄降低。首先，与其他人群相比，中国人和日本人饮食中钠的摄入高而钾的摄入低。其次，景宁研究中，单纯夜间高血压患者比其他人的尿钠排泄低。虽然这种尿钠排泄受阻的机制不明，这一现象提示钠代谢障碍可能与夜间高血压相关。

（二）自主神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常

Grassi等[16]认为，肌肉交感神经传导在反杓型血压患者中显著增高，而夜间血压下降与交感神经传导负相关。睡眠和活动通过自主神经调节而影响血压波动，睡眠剥夺增加交感神经活性并扰乱昼夜节律。有研究表明，夜间血压下降缓慢及夜间血压高与醛固酮-肾素比例有关。Satoh等[17]抽取了184例确诊高血压但未接受任何降压药物治疗的日本高血压患者，通过24小时动态血压监测，发现其中63例存在夜间高血压现象，测定其血浆醛固酮与肾素浓度，发现两者均大于正常值。另有研究表明，高血压患者各时间点的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平均高于正常人群并与平均动脉压呈正相关，其夜间AngⅡ水平与夜间收缩压呈正相关，表明AngⅡ可能是高血压患者血压升高与夜间变化节律形成的直接效应因子。

（三）褪黑素与夜间高血压

褪黑素是夜间由松果体分泌的一种激素，并且在维持血压昼夜节律方面有显著的作用。褪黑素对夜间血压影响的研究结果并不一致。部分研究显示褪黑素能使夜间血压下降[18]，一些研究显示褪黑素可使夜间血压升高。Grossman等[19]对7个亚组共221例夜间高血压患者导入外源性褪黑素，根据导入的快慢分为快速释放组和缓慢释放组，结果显示褪黑激素与安慰剂组夜间血压方面没有显著变化，但亚组分析显示缓慢释放组的夜间高血压显著下降，而快速释放组则没有。褪黑激素降低夜间高血压的可能机制：通过血管褪黑激素受体使血管收缩或舒张；褪黑素可抑制交感神经系统的活性，这可能与髓过氧化物酶的作用有关；褪黑激素也能直接使外周动脉扩张，从而减少外周阻力。

（四）L-肉碱与夜间高血压

研究发现，2型糖尿病患者体内L-肉碱的缺乏可能与夜间高血压的发生有密切的关系。Korkmaz等[20]选取50例2型糖尿病患者和35名健康人，通过24小时动态血压监测及体内L-肉碱含量测定显示，糖尿病组72%的患者存在非杓型血压模式，并且血液中L-肉碱的水平比健康人群低，而非杓型血压模式患者的L-肉碱水平相比杓型血压模式患者低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。L-肉碱缺乏引起夜间高血压的具体机制尚不清楚，可能与其缺乏所导致的高血糖、胰岛素抵抗或内皮功能障碍有关。

六、夜间高血压的治疗

夜间高血压治疗主要包括维持昼夜血压节律和控制24小时血压这两个目标。多种治疗可达到这两个目标，主要包括生活方式和药物的干预。

（一）生活方式干预

戒烟、戒酒、白天适当运动、改善睡眠同样适用于夜间高血压患者。Uzu等[21]证实限制钠盐可使夜间血压下降，并且使钠敏感型患者的血压类型由非杓型转为杓型。同时，也有研究表明，限制钠盐摄入能够使原发性醛固酮增多症患者昼夜血压恢复为杓型，可见限制钠盐是治疗盐敏感型夜间高血压和非杓型血压的重要措施。吸烟和过量饮酒是高血压和心血管疾病的危险因素，但尚无证据显示戒烟能有效降低夜间血压。戒烟能够降低24小时血压水平，但对血压昼夜节律无影响。

（二）药物干预

近年来，针对夜间高血压提出了时间治疗学这一概念，即强调服药时间和降压作用之间的关系，调整服药时间可以改变血压昼夜节律。时间治疗学针对人体的时间生物学特点，选择合适的药物及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药效与血压节律一致，优化治疗效果。普遍认为睡前给药更有利于降低夜间血压。

多个研究肯定了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在降低夜间高血压和维持正常昼夜节律方面的稳定性和效果。部分研究表明，睡前服用贝那普利、依那普利、培哚普利可使部分血压类型由非杓型转为杓型或超杓型。一项前瞻性研究中，200例未经治疗的高血压患者在清醒或睡前服用缬沙坦单药治疗3个月，结果睡前用药组收缩压下降7.5%～12.2%，尿蛋白减少41%，非杓型血压发生率由63%降至17%[22]。荟萃分析显示钙通道阻滞剂对杓型高血压患者血压昼夜节律影响较小。但Hermida等[23]在一项前瞻性、分组试验中纳入180例服用硝苯地平控释片的患者（50%为非杓型），对比了早晨和睡前服药，发现睡前服药可更好地控制夜间血压，使非杓型血压比例由51%下降至35%。一项小样本研究显示伊拉地平夜间给药较清晨给药能够更有效地控制非杓型高血压患者夜间血压。

β受体阻滞剂在夜间高血压治疗中的作用尚未被详细研究。对于睡眠呼吸暂停低通气综合征患者，β受体阻滞剂，特别是阿替洛尔，可能较ACEI、ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂在降低全天血压和夜间血压方面效果更佳。新近研究提示β受体阻滞剂可能增加血压变异性。Kario等[24]对多沙唑嗪的降压效果进行研究，证明了多沙唑嗪在降低非杓型血压中的降压效果。现有结果显示利尿剂对血压昼夜模式无显著影响，不同利尿剂对夜间高血压的疗效有待进一步研究。

目前，对于利用降压药物控制单纯夜间高血压是否能安全有效地预防心脑血管并发症的发生尚不明确，因此需积极创造条件，尽早进行单纯夜间高血压的降压治疗临床试验。另外，东亚人群中此类高血压的患病率比欧洲人群高，因此，包括我国在内的东亚国家进行此项研究不仅必要，而且更具可行性。最近，国内数十家医院组成研究协作组，进行全国多中心的24小时动态血压监测登记研究。通过这项研究，在全面地了解我国高血压患者的管理状况及心血管风险的同时，也希望能深入了解在新诊断或接受降压治疗的患者中单纯夜间高血压的患病情况，为开展单纯夜间高血压临床试验研究创造条件。

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杨新春，首都医科大学附属北京朝阳医院主任医师、教授、心脏中心主任，硕士生导师、博士生导师。兼任中华医学会内科学分会常委，中华医学会心电生理和起搏分会常委，中国医师学会心血管病分会常委，中华医学会心血管病分会委员，北京医学会内科分会主委，北京高血压协会副会长等。在介入心脏病学领域颇有造诣，对房扑、特发性室性心动过速、心房颤动的射频消融治疗方面做出较突出的贡献。