李慧主任医师:糖尿病患者餐后高血糖的危害性
2020-04-08
982

糖尿病是目前严重危及人们生命健康的慢性疾病,而糖尿病的血管病变是导致许多糖尿病患者死亡与致残的重要原因。对于糖尿病患者来说,餐后血糖的升高具有特别重要的临床意义。餐后高血糖(postprandial hyperglycemia)是指正常餐或标准试餐后食物在消化吸收过程中的血糖升高值超过正常范围。餐后血糖水平受到餐后胰岛β细胞功能(主要是早期时相胰岛素分泌功能)、靶组织及器官(主要是肌肉、脂肪组织及肝脏)对胰岛素的敏感性、胃肠道消化和吸收等功能,以及进食量及成分、食物烹调方法、摄食速度等多种因素的影响。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)显示,餐后血糖的升高早于空腹血糖的升高。因此,对于延缓或阻止糖尿病病程的进展,控制餐后血糖至关重要,而其危害性尤应引起高度重视。


糖尿病患者餐后高血糖的危害性主要从以下几个方面叙述。


一、餐后高血糖与心脑血管性疾病


(一)餐后高血糖与心血管疾病


糖尿病是心血管病(CVD)主要的独立危险因素。糖尿病人群心血管病患病率的增加主要来自冠状动脉粥样硬化的速度加快。与非糖尿病个体相比,糖尿病患者发生冠状动脉粥样硬化的年龄更早,进展成临床心血管事件更快。餐后血糖占全天血糖的60%~70%,餐后血糖升高可导致全天的血糖升高,持续时间延长。餐后高血糖是心血管疾病的独立危险因素。多项临床研究提示,负荷后高血糖较空腹血糖能更好地预测心血管事件。欧洲糖尿病流行病学及诊断标准研究(DECODE)观察到,在任何空腹血糖水平,心血管死亡的危险性随负荷后2小时血糖水平升高而上升。负荷后血糖水平是心血管死亡和全因死亡的独立预测因素;而空腹血糖对心血管死亡和全因死亡的预测能力取决于其伴随的负荷后血糖水平。结论为负荷后2小时血糖预测全因死亡及心血管疾病的能力优于空腹血糖。亚洲糖尿病流行病学及诊断标准研究(DECODA)认为,在该研究的亚洲人群中,负荷后2小时血糖预测全因及心血管死亡的能力优于空腹血糖。美国国家老年研究所等机构组成的巴尔的摩纵向老年研究(BLSA)认为,同时测定空腹血糖及负荷后2小时血糖较之单纯测定空腹血糖能更精确地判定受试者糖代谢的分类,同时可更有效地判定预后。空腹血糖预测全因死亡的能力,随其伴随的餐后2小时血糖而加强。


餐后高血糖可伴发一系列病理生理变化,造成血管损害,最终导致动脉粥样硬化,促发心血管事件,临床研究中已观察到2型糖尿病患者甚至正常人,在餐后可出现多种促动脉粥样硬化的危险因素。可能的机制如下:


1.内皮功能障碍:2型糖尿病患者在早期即已出现内皮细胞功能障碍,在负荷后或餐后高血糖时尤为明显,表现为对刺激后出现的反应性血管扩张、血流增加的反应明显减弱。此种血流介导的血管扩张反应与NO的生成有关。急性高血糖可造成内皮细胞的氧化应激状态,造成内皮细胞型NO合成酶表达,使NO的生成减少,导致血管的舒张功能障碍。餐后高血糖导致内皮功能障碍的作用是独立于血脂异常以外的。

2.脂质过氧化:氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用,Tsai等观察到在血糖控制欠佳的1型糖尿病患者中,LDL对氧化修饰的敏感性明显增强。在2型糖尿病患者中同样能观察到餐后LDL氧化增强,且与高血糖的程度密切相关。

3.高凝状态  血糖剧烈波动时,在正常人及糖尿病患者中可观察到纤维蛋白原半衰期缩短,纤维蛋白肽A升高,凝血酶原片段、因子Ⅶ及血小板聚集增多等,表明凝血系统已被激活。同时,也有文献报道,糖尿病患者餐后高血糖可诱发凝血酶过量产生,且与血糖升高的程度紧密相关。

4.黏附因子水平升高:黏附因子调节内皮与白细胞之间的相互作用,参与了动脉粥样硬化的形成。黏附因子的高表达意味着白细胞(特别是单核细胞)黏附于内皮增加,这是动脉粥样硬化的早期表现之一。在各类黏附因子中,细胞间黏附因子-1(ICAM-1)最受关注,研究证实,在血管病变和糖尿病患者中,都伴有细胞间黏附因子水平升高,不管这些糖尿病患者是否存在血管病变;急性高血糖均可引起糖尿病和正常对照者循环血中ICAM-1水平升高。

5.炎症因子分泌增加:动脉粥样硬化是一种炎症性疾病早已达成共识。糖尿病也是如此。研究发现,高糖钳夹试验或餐后阶段的急性高血糖均可促进血浆白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-18的分泌,加速动脉粥样硬化性疾病的发生与进展。

6.氧化/氮化应激增强:Brownlee指出,餐后高血糖诱导线粒体超氧化物活性氧簇(ROS)生成过多致组织细胞损伤是导致糖尿病慢性并发症的基础,并认为糖尿病并发症涉及多元醇通路、蛋白激酶C(PKC)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、己糖胺4种途径的激活均由上述机制所诱发。抗氧化剂能阻断高血糖所致内皮功能受损、高凝状态、血浆ICAM-1和白介素水平的升高;餐后血糖越高,抗氧化剂活性下降越明显,降低餐后血糖能改善内皮功能、减少氧化应激均强烈支持上述观点。血糖剧烈波动(漂移)较慢性高血糖更能诱发氧化应激。

尽管糖尿病控制和并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示1型和2型糖尿病患者强化控制血糖能减少心血管并发症,但是目前标准化使用胰岛素和控制血糖治疗并不能根除糖尿病对心血管系统的不利影响。由于胰岛素抵抗、2型糖尿病和CVD可能来自共同的遗传、代谢、炎症和激素的前体,减缓糖尿病患者过重的CVD负担的治疗策略需要针对代谢综合征的根本原因。糖尿病和胰岛素抵抗引起全身和血管内代谢、氧化、炎症、激素及细胞因子作用异常的聚集,这些异常可以致动脉粥样硬化和致血栓形成。除了对高血糖、血脂异常和胰岛素作用的强化治疗外,另外延缓或者逆转糖尿病患者心血管病发病的靶点包括以下策略:保护内皮功能,抑制血管炎症,减轻血管内氧化应激,以及使代谢伴随的信号级联反应正常化。这些治疗的最佳应用应该开始于血管重塑和冠心病临床症状出现之前。鉴于肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病不断增高的患病率,这些疾病越来越多地发生于青少年,这些个体的心血管健康防护战略应该开始于他们人生的前几十年。


(二)餐后高血糖与卒中


颈动脉内膜中层厚度(CIMT)通常被视为卒中的独立预测指标。RIAD(risk factors in impaired glucose tolerance for atherosclerosis and diabetes)研究显示,餐后2小时血糖与CIMT的关系强于空腹血糖。在非糖尿病患者中餐后高血糖同样是CIMT的独立危险因素。空腹血糖与CIMT之间仅存在微弱的联系。因此,餐后高血糖是卒中的危险因素。DECODE亚组分析显示,餐后2小时血糖预测缺血性卒中的效果优于空腹血糖;芬兰和日本的研究均显示IGT者卒中发生率高于糖耐量正常者。


餐后高血糖是卒中复发的危险因素。荷兰的一项研究结果显示,在2.6年的随访中,IGT是既往TIA患者卒中复发的危险因素。另外一项前瞻性队列研究入选19 019例男性,最长随访38年,当50g葡萄糖负荷2小时后血糖>4.6mmol/L时,血糖每升高1mmol/L,卒中死亡危险增加17%。在卒中患者中餐后高血糖同样多见,一项调查显示卒中患者中IGT占29.3%。因此,应该加强卒中患者餐后血糖的管理。


二、餐后高血糖可以引起运动与感觉神经传导速度减慢


运动神经与感觉神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一,发生率为30%~45%。糖尿病性神经病变的发生机制可能是多因素的,其中高血糖是所有发病机制的中心环节。目前有充足的实验与研究数据证明,遗传因素、神经缺氧/缺血、氧化应激、多元醇旁路过度活跃,晚期糖化终末产物增加,γ-亚麻精酸缺乏,蛋白激酶C特别是β-同工型增加,生长因子缺乏,异常的免疫机制等与慢性高血糖介导的效应相关。餐后高血糖引起神经病变的主要原因是糖尿病患者并发的微血管病变和代谢异常;微血管病变可能在引起和加重糖尿病神经病变方面起重要作用,其中黏附分子(AMs)与神经病变关系尤为重要。循环黏附分子(cAMs)与循环白细胞和内皮细胞的相互作用,使高表达的cAMs可增强内皮细胞“黏着”到血流细胞成分特别是单核细胞上,单核细胞暴露在糖尿病患者高水平的血浆细胞因子中而被激活,引起损伤内皮细胞的生长因子、细胞因子和氧自由基表达增加,造成血小板黏附、血栓形成,并刺激血管平滑肌细胞增生;微血管阻塞,继以周围神经缺血、缺氧,导致运动神经和感觉神经病变而使传导速度减慢;从而使患者肌肉萎缩,足畸形,足底压力分布异常;以及失去对外界刺激和损伤的防御反应。


近15年来,更多的发病机制研究得以证实葡萄糖是一种神经毒素,严格的血糖控制可以预防靶器官出现病变;众多发病机制之间存在相互关联作用,不再是简单的代谢或血管影响的假说;在治疗糖尿病神经病变的各种方法之间明显存在协同作用:抗氧化剂和ARI、γ-亚麻酸和抗氧化剂之间存在协同作用;葡萄糖毒性作用的主要的靶器官可能是DRG神经元、 Schwann细胞和神经末端。


三、餐后高血糖加重肾脏与视网膜的微血管病变


许多研究证实,餐后血糖的迅速升高,增加了葡萄糖对组织的毒性,加重肾脏与视网膜的微血管病变,持续高血糖状态可造成多方面的血管损害。其可能原因包括以下几个方面。


1.糖尿病患者血管内皮细胞层通透性增强,使血液循环内物质如白蛋白漏出,于大血管可引起间质水肿,而微血管内皮细胞增大,含电子密度内容物,其von Willebrand因子和Ⅷ因子血浓度的增高,同样反映其内皮细胞的损害,细胞的增殖和基质产生增多。


2.影响血管舒缩的因子不平衡,舒血管的NO释放减少,缩血管的内皮素分泌增多,促使血管收缩,即舒/缩血管的物质比值倾向于使血管收缩。


3.内皮细胞抗血栓形成能力、纤溶作用皆减弱,即血管内血凝作用加速。


4.内皮细胞表面黏附物质的表达增多,即高糖和高脂浓度可促进黏附分子的表达,黏附分子可以黏附在白细胞和血小板上,加上血液循环中单核细胞的改变,致后者在血管壁的黏附作用增强。


5.基质蛋白质如Ⅳ型胶原纤维结合素表达和分泌增多。近年国内外研究报道,血管损害的细胞内机制关键是蛋白激酶C(PKC)的激活。


高血糖引起血管内皮损伤的细胞内机制,近年备受关注的是信号转导系统的激活。高血糖促进不依赖胰岛素的组织对葡萄糖的摄取,细胞内高浓度葡萄糖使二酰甘油生成增加,后者与细胞内游离钙一起激活蛋白激酶C(PKC)。PKC为一种重要的调节蛋白,与高血糖状态下血管细胞功能异常有关,包括内皮细胞通透性增高、细胞收缩、基质膜增多、细胞增殖,以及一些生长因子及激素信号的传导[转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管紧张素、内皮素等]。


此外,糖利用异常而致2,3-DPG的生成减少,明显降低红细胞释放氧的功能。微循环缺氧,使得内皮细胞受损,血管壁通透性增强,蛋白性物质渗出,促使毛细血管壁基底膜增厚。同样,脂代谢异常、高胰岛素血症等危险因子的参与,均可引起肾脏和视网膜等微血管的病变。


餐后高血糖对糖尿病微血管并发症的影响已在多项临床试验中得到证实。美国国家健康和营养监测调查的数据显示,尽管空腹血糖水平正常,餐后2小时血糖为10.8mmol/L的糖尿病患者视网膜病变的发生率较正常人增加了3倍。糖尿病控制和并发症研究(DCCT)结果也证实,随HbA1c升高,糖尿病视网膜病变发生和发展的危险性增加,而控制餐后高血糖使HbA1c降低0.5%~1.0%,则糖尿病视网膜病变的发病率降低45%。


Mohan等通过对病程超过25年的2型糖尿病患者糖尿病并发症的长期观察发现,餐后血糖水平与糖尿病肾病相关。肾小球高滤过是糖尿病肾病的前驱症状,而对Pima印第安人的研究证实糖耐量异常(IGT)的患者肾小球高滤过发生率增加。由此可见,餐后高血糖是糖尿病微血管并发症的危险因素,有效控制餐后高血糖对降低微血管并发症的危险至关重要。

综上所述,餐后高血糖对心脑血管病变和微血管病变都有显著的相关性,有效地控制餐后高血糖,减少血糖波动对于预防糖尿病并发症至关重要。


参考文献


1.        英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的意义. 中国糖尿病杂志, 1999, 7(3): 185-188.

2.        The UKPDS Group. Intensive blood-glucose Control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

3.        DECODE Study Group, the Europe Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criterial. Arch Intern Med, 2001, 161(3): 397-405.

4.        Nakagami T, DECODA Study Group. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin. Diabetologia, 2004, 47: 385-394.

5.        Soukin JD, Muller DC, Fleg JL, et al. The relation of fasting and 2-h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality, Data from the Baltimore Longitudinal study of aging with a critical review of the literature. Diabetes Care, 2005, 28: 2626-2632.

6.        Marfella R, Esposito K, Giunta R, et al. Circulating adhesion molecules in humans: role of hyperglycemia and hyperinsulinemia. Circulation, 2000, 101: 2247-2251.

7.        Plutzky J. Inflammation in atherosclerosis and diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disord, 2004, 5: 255-259.

8.        Esposito K, Nappo F, Marfella R, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation, 2002, 106: 2067-2072.

9.        Nappo F, Esposito K, Cioffi M, et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 1145-1150.

10.    Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001, 414(6865): 813-820.

11.    Title LM, Cummings PM, Giddens K, et al. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: a effect prevented by vitamin C and E. J Am Coll Cardiol, 2000, 36: 2185-2191.

12.    Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, et al. Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans. Circulation, 2001, 103: 1618-1623.

13.    Ceriello A, Cavarape A, Martinelli L, et al. The post-prandial state in type 2 diabetes and endothelial dysfunction: effects of insulin aspart. Diabet Med, 2004, 21: 171-175.

14.    Ceriello A, Quaglaro L, Catone B, et al. Role of hyperglycemia in nitrotyrosine postprandial generation. Diabetes Care, 2002, 25: 1439-1443.

15.    Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA, 2005, 295(14): 1681-1687.

16.    Shishehbor MH, Aviles RJ, Brennan ML, et al. Association of nitrotyrosine levels with cardiovascular disease and modulation by statin therapy. JAMA, 2003, 289: 1675-1680.

17.    Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24: 816-823.

18.    Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L, et al. Effect of post-prandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes, 2004, 53: 701-710.

19.    Enc FY, Imeryuz N, Akin L, et al. Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001, 281(3): G752-G763.

20.    Bell DS. Importance of postprandial glucose control. Southern Med J, 2001, 94(8): 804-809.

21.    Hyvärinen M, Tuomilehto J, Mähönen M, et al. Hyperglycemia and incidence of ischemic and hemorrhagic stroke-comparison between fasting and 2-hour glucose criteria. Stroke, 2009, 40(5): 1633-1637.

22.    Kaarisalo MM, Räihä I, Arve S, et al. Impaired glucose tolerance as a risk factor for stroke in a cohort of non-institutionalised people aged 70 years. Age Ageing, 2006, 35(6): 592-596.

23.    Oizumi T, Daimon M, Jimbu Y, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for stroke in a Japanese sample--the Funagata study. Metabolism, 2008, 57: 333-338.

24.    Vermeer SE, Sandee W, Algra A, et al. Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic at tack or minor ischemic stroke. Stroke, 2006, 37: 1413-1417.

25.    Batty GD, Kivimäki M, Davey Smith G, et al. Post-challenge blood glucose concentration and stroke mortality rates in non-diabetic men in London: 38-year follow-up of the original Whitehall. prospective cohort study. Diabetologia, 2008, 51: 1123-1126.

26.    章成国, 曾桄伦, 张国华, 等. 佛山市急性脑血管病住院患者糖代谢异常调查. 中华神经科杂志, 2008, 12: 824-827.


来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:李慧,北京医院内分泌科主任医师; 汪耀

上传:环球医学编辑贾朝娟

作者介绍
李慧 主任医师

北京医院内分泌科主任医师,临床工作近20年,积累了丰富的临床工作经验。主要研究方向糖尿病及其微血管并发症,肾上腺疾病,血脂代谢异常等。参与多项国家、市级科研课题的研究工作及临床著作。现任中华医学会糖尿病视网膜病变学组组员,中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员,中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会内分泌专业委员会委员,北京医学会内分泌分会第九届委员会委员,北京医学会内分泌分会第一届青年委员会副主任委员,北京医学会医疗事故鉴定专家,中国杰凯心血管健康基金会学术委员会委员,中国健康促进基金会心脑血管疾病防治专家委员会委员,互联网医院医生集团联盟特聘专家。


免责声明

版权所有©人民卫生出版社有限公司。 本内容由人民卫生出版社审定并提供,其观点并不反映优医迈或默沙东观点,此服务由优医迈与环球医学资讯授权共同提供。

如需转载,请前往用户反馈页面提交说明:https://www.uemeds.cn/personal/feedback

(7)
下载
登录查看完整内容