PDGFRA基因位于人类第4号染色体上，属于Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族。D842V突变是PDGFRA基因编码活化环结构域的第18号外显子（Exon18）上的一种点突变，会导致PDGFRA结构异常，进而致使其下游信号通路的传导出现异常，最终导致GIST的发生。D842V突变是PDGFRA基因最常见的一种突变形式，约占所有胃肠间质瘤（GIST）患者的6%。与其他突变类型相比，D842V突变的GIST患者在疾病的发生发展和治疗过程中有其独特之处，需要引起临床医师的着重关注。

【病例摘要】

患者，男性，55岁，2018年7月11日无明显诱因出现中腹部剧烈刀割样疼痛，伴有坠胀感，遂就诊于当地医院。当地医院行腹部超声检查，提示：中上腹腔巨大团块影。患者为求进一步治疗，于7月12日就诊于我院胃肠外科，门诊以“腹部包块待查”收治入院。

既往史及家族史

既往高血压病史10余年，最高血压约为170/90mmHg，使用药物控制良好，其余系统无特殊。30年前因扁桃体炎行扁桃体切除术。无输血史，否认食物药物过敏。父母已逝，家族中无类似病史。

体格检查

患者呈急性面容，皮肤黏膜苍白，未见黄疸，浅表淋巴结未触及肿大，双下肢不肿。腹部饱满，可见手术瘢痕，无静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波；腹部稍硬，有压痛但无反跳痛，中上腹可触及一形状不规则的较大肿物，质地稍硬，大小不易估计，活动性差；肝脾肋下未触及；Murphy征（-），移动性浊音（-）；肠鸣音约6次 /min。

辅助检查

血常规：白细胞 11.87×10⁹/L↑，红细胞 4.42×10¹²/L，血红蛋白 151g/L，血小板220×10⁹/L，中性粒细胞百分比 71.60%，淋巴细胞百分比 19.40%。

血生化：空腹血糖6.91mmol/L↑，总蛋白及白蛋白水平正常，肝肾功能及电解质未见异常。

超敏C反应蛋白：29.54mg/L↑。

肿瘤标志物：糖类抗原72-4 9.93U/ml↑，余未见异常。

凝血功能：未见异常。

腹主动脉CTA：①腹主动脉轻度粥样硬化表现；腹主动脉主干可见钙化及非钙化斑块，管腔轻度狭窄；主要分支（腹腔干、肠系膜上动脉及肾动脉）未见明显狭窄或局限性扩张。②胃体大弯侧可见不均质肿块，大小约12.4cm×5.9cm×16.4cm，与胃体分界不清；胃左、胃右及胃网膜右动脉似发出分支供血上述肿块，动脉期肿块内可见迂曲增粗血管显影，并与胃右静脉相连通，胃右静脉增粗，门静脉部分早期显像，提示动静脉瘘。

全腹部及盆腔增强CT：①中上腹腔见一大小约12.4cm×5.9cm×16.4cm不规则软组织肿块影，增强扫描呈明显不均匀强化，胃左、胃右动脉及胃网膜右动脉似发出分支供血上述肿块，动脉期肿块内可见迂曲增粗血管显影，并与胃右动脉相连通，胃右静脉增粗，门静脉部分早期显像，提示动静脉瘘，肿块局部与胃大弯侧胃壁及邻近肠管分界欠清，其周围脂肪间隙清晰，未见明显肿大淋巴结，上述多考虑为肿瘤性病变：胃肠间质瘤？②肝脏、胆囊、脾脏、胰腺及双肾未见明显异常密度影；③乙状结肠冗长；④膀胱充盈良好，壁尚光滑；⑤腹腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结（图1）。

图1术前全腹部及盆腔增强CT

A.横断位；B.矢状位

电子胃镜：胃底部散在糜烂，胃窦部可见多发糜烂，余未见明显异常（图2）。

电子结肠镜：未见明显异常。

初步诊断

1.腹部包块：（胃）胃肠间质瘤？

2.高血压病2级 很高危

3.腹主动脉轻度粥样硬化

4.浅表糜烂性胃炎

图2电子胃镜检查

【治疗过程】

（一）病例分析

患者为中年男性，以急性刀割样腹痛起病，既往有10余年的高血压病史，需要警惕腹主动脉瘤，入院后遂急诊行腹部CTA检查，排除了腹主动脉瘤破裂可能。腹部增强CT提示患者中上腹腔有一大小约12.4cm×5.9cm×16.4cm肿物，与胃关系密切，考虑为（胃）胃肠间质瘤。行电子胃镜检查，提示患者胃腔内仅有部分糜烂。建议患者取活检以明确病变性质，患者拒绝。

该肿块位于胃大弯侧，虽体积较大，但并未侵及周围脏器，经评估后预计可获得完整切除，切除后造成严重并发症的风险也较低，遂决定行手术切除。由于患者为“熊猫血”，血型比较少见，应当在做好充分准备后尽早手术，避免肿瘤破裂造成出血和播散。手术切除肿瘤后，再根据病理检查结果及基因检测结果指导术后辅助靶向治疗。

（二）治疗方案

进行充分的术前准备后，于2018年7月20日行剖腹探查，术中发现腹腔内粘连严重，上腹部可见一大小约16cm×18cm的囊实性肿物，形状不规则，与胃窦大弯侧及大网膜关系密切，但未侵犯其他脏器。在松解腹腔内粘连，充分暴露肿块后，行胃部分切除术，完整切除肿块。术中出血约50ml，手术过程顺利（图3）。

图3大体标本

A.大体图；B.剖开图

（三）术后病理及基因检测

术后病理：（胃）胃肠间质瘤伴囊性变。细胞形态为上皮样细胞-梭形细胞混合型。肿瘤最大径19cm，核分裂象0～1个/50HPF，改良NIH危险度分级：高危。手术切缘未见肿瘤细胞累及。

免疫组织化学染色：CD117（-），CD34（+），DOG-1（+），SMA（-），S-100（-），SDHB（+），Ki-67（Li<2%）。

基因检测：PDGFRA基因外显子18发生突变，突变类型为c.2525A>T（p.D842V）（图 4）。

图4基因检测

【预后】

患者术后恢复顺利，于术后第10天出院。出院后即开始使用达沙替尼50mg/d至今。期间出现轻度眶周水肿等不良反应，患者可耐受。截至2019年4月，随访9个月，患者未出现肿瘤复发及转移迹象（图5）。

图5术后复查CT未见肿瘤复发及转移

A.横断位；B.冠状位

【经验与体会】

在GIST患者中，约有5%～15%伴有PDGFRA基因突变，而D842V突变是PDGFRA基因最常见的一种突变形式。大部分D842V突变的患者在分子表型上也表现为CD117阳性，但少部分表现为CD117弱阳性、部分阳性或阴性。2018版《ESMO/EURACAN临床实践指南》及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》均指出，对于 CD117（-）、DOG-1（+）的患者，建议行KIT/PDGFRA基因突变检测以明确诊断。本例患者术后病理免疫组织化学染色示CD117（-）、DOG-1（+），为进一步明确诊断并指导术后靶向治疗，遂建议患者基因检测。最终证实其为PDGFRA基因18外显子的D842V突变。

D842V突变引起酪氨酸激酶受体的活化环结构改变，使得伊马替尼无法结合到酪氨酸激酶上，不能抑制其活性，因此这一类患者对于伊马替尼原发耐药。国内外指南均指出，对于D842V突变的患者，不建议术后使用伊马替尼辅助治疗。但是仍有一些研究报道，伊马替尼对于部分D842V突变的患者是有一定效果的。

Sheima Farag等认为GIST并非单克隆的肿瘤，D842V突变的患者也可能携带有PDGFRA基因的其他突变形式，如D842Y、D842删失突变等，这些突变对于伊马替尼是敏感的。因此，他们主张对于晚期的D842V突变的GIST患者，在缺乏有效治疗措施的时候，可以尝试使用伊马替尼等TKI药物进行治疗。

达沙替尼是第二代的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制编码酪氨酸激酶的BCR-ABL和SRC基因家族，并且对c-KIT和PDGFRA基因也具有一定的抑制作用。有研究表明，达沙替尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的GIST病例，6个月的无复发生存率为21%，证实其对部分伊马替尼耐药的患者是有效的。病例1中患者出院后即开始服用达沙替尼治疗，治疗效果目前仍在进一步观察当中。舒尼替尼系多靶点药物，在作用机制上不仅能够通过抗血管形成发挥间接抗肿瘤作用，还可以直接抑制肿瘤细胞增殖，广泛应用于多种实体瘤。病例2患者临床获益与文献报道不符，可能与舒尼替尼的直接抑制肿瘤细胞增殖作用，或抗血管生成治疗后肿瘤微环境的免疫表型转化有关。

值得注意的是，近年来，针对D842V突变的靶向药物的研究取得了较大进展。ripretinib（DCC-2618）是一种新型的广谱KIT/PDGFRA抑制剂，研究表明，ripretinib血药浓度≥100mg/dl时，对于多线治疗耐药的GIST患者有效，并且患者具有良好的耐受性。avapritinib是D842V突变GIST药物治疗领域的另一关注焦点，作为一种广谱KIT/PDGFRA的抑制剂，avapritinib的作用靶点是上述基因的激酶活化环区域。Ⅰ期试验结果显示，avapritinib用于治疗15例PDGFRA突变患者和13例c-KIT突变GIST患者，分别有14例和5例出现了影像学可评估的病灶缩小，并且患者表现出较好的耐受性。提示avapritinib可能对PDGFRA突变患者有卓越的疗效，预示着其良好的应用前景。

【专家点评】

D842V突变是PDGFRA基因最常见的一种突变形式，约占到所有PDGFRA基因突变的60%。与KIT基因突变的GIST患者不同，D842V突变型GIST几乎只发生于胃，肿瘤细胞通常表现为上皮样形态，核分裂象常较少。而且，原发性D842V突变患者对TKI类药物耐药，就使得这一部分患者并不能从伊马替尼等靶向治疗中获益。D842V突变患者耐药性的深入分子机制目前尚不十分明确。目前D842V突变的GIST患者的首选治疗策略仍是手术完整切除，不建议术后给予伊马替尼辅助治疗。新型KIT/PDGFRA抑制剂avapritinib 在PDGFRA基因D842V突变的晚期GIST治疗中取得了卓越疗效，有望成为治疗D842V突变型GIST的一线药物。此外，备受关注的VOYAGER研究初步显示在avapritinib对比瑞戈非尼三线或四线治疗转移性GIST，avapritinib组未能达到优效的PFS（中位PFS 4.2 vs 5.6个月），但获得了更高的客观缓解率（17% vs 7%）。进一步的数据需要等待后续的发布。