20岁女性，颈部肿大2年，关节肌肉痛5个月，咯血、血尿3个月。如何诊治？

主诉

颈部肿大2年，关节肌肉痛5个月，咯血、血尿3个月。

现病史

患者2年前因颈部肿大、心悸、突眼于外院查T3、T4水平升高，TSH降低，诊为“甲状腺功能亢进症”，予以丙硫氧嘧啶（PTU）100mg/d治疗。5个月前因甲亢加重将PTU加量至每日300mg，之后出现游走性关节痛、肌肉痛及皮疹。3个月前无诱因出现干咳、憋气、痰中带血；尿色为深茶色，于外院查Hb78g/L，胸片示“双肺渗出性病变”。1个月前出现双眼发红，听力下降。1周前咯血加重，为进一步诊治入院。发病以来体重下降4kg。

既往史

无特殊。

入院查体

血压110/70mmHg，心率120次/min。一般状况差，贫血貌，眼睑无水肿。突眼、甲状腺Ⅱ度弥漫性肿大。双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少许湿啰音。心率96次/min，律齐。肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。

辅助检查

WBC 8.8×109/L，Hb 90g/L，PLT 393×109/L。尿常规：蛋白（＋＋），镜检RBC 10～15/HP。尿RBC位相示变形RBC尿。乙肝五项：抗-HBs和抗-HBc阳性、余阴性。血气分析：pH 7.48，PO273mmHg，PCO239.1mmHg。CCr 84.84mL/min，24小时尿蛋白定量：1.86g。ESR 5mm/h。 免疫球蛋白、RF、CRP 均正常。T3、T4正常、TSH 0.05μIU/mL↓。 胸片：双肺纹理增多，弥漫斑点及结节影，符合肺出血。

初步诊断

肺出血-肾炎综合征   肾功能正常   低氧血症

甲状腺功能亢进症

诊断思路和临床诊治经过

该患者为青年女性，在甲亢治疗基础上先后出现全身多系统受累的表现，需要排除自身免疫性系统性疾病。入院后检查ANA、抗dsDNA、ENA阴性，抗GBM抗体阴性，但P-ANCA和抗MPO抗体阳性（141%），抗PR3抗体阴性。因此诊断为ANCA相关小血管炎。患者有服用PTU的病史，推测该患者的ANCA可能为PTU所致。鉴于药物引起的ANCA多可识别多种靶抗原，进一步检测其他少见的ANCA靶抗原，显示抗天青杀素（AZU）抗体及抗乳铁蛋白（LF）抗体阳性。为判断患者肾脏病理的病变活动情况，进行肾活检，结果显示免疫荧光：IgG（＋＋），IgA（＋＋），IgM（＋＋），C3（＋＋），C1q（＋），FRA（＋），ALB（－），颗粒样系膜区沉积。光镜可见28个肾小球，1个节段性纤维素样坏死，1个细胞性、3个小型细胞性新月体形成，余肾小球基底膜空泡变性，上皮下嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮空泡及颗粒变性，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润。小动脉管壁增厚，内膜增生，管腔狭窄。符合局灶坏死性肾小球肾炎。结合患者应用PTU病史、多克隆ANCA阳性，肾活检IF可见免疫球蛋白和补体沉积，高度怀疑药物（丙基硫氧嘧啶）所致。

入院后停用PTU，予甲泼尼龙冲击1个疗程（400～500mg/d，共3天）和2次血浆置换。患者咯血好转，胸片渗出病变减少至消失。随后予泼尼松50mg/d和环磷酰胺100mg/d治疗，4周后患者病情获得完全缓解，泼尼松逐渐减量至停用，环磷酰胺应用3个月后停药，未给予维持治疗。

目前患者随访已将近10年，血管炎未复发。

最终诊断

丙硫氧嘧啶引起的ANCA相关性小血管炎   小血管炎肾脏损害   小血管炎肺部损害

甲状腺功能亢进症

讨论

引起ANCA相关小血管炎的药物包括丙硫氧嘧啶、肼屈嗪、米诺环素、青霉胺D、柳氮磺吡啶、氯氮平和苯妥英等，其中丙硫氧嘧啶引起者研究最为充分。文献报道抗甲状腺药物引起ANCA阳性的比例为4%～46%。我科对216例甲亢患者进行了ANCA检测，结果发现应用PTU的患者中ANCA阳性率为22.6%；而其中又有约1/4出现小血管炎临床表现。

虽然应用PTU的患者可以出现血清ANCA阳性，但并非这些患者在临床上都会发生小血管炎。如前所述，仅有约1/4的ANCA阳性患者会发生小血管炎。对比同为血清ANCA阳性但临床上发生与不发生小血管炎的患者血清抗MPO抗体的差异，结果发现，相对于不发生小血管炎的患者，发生小血管炎的患者血清抗MPO抗体阳性率高、效价高以及亲和力高。此外发生小血管炎的患者血清中出现抗内皮细胞抗体的阳性率也显著高于不发生小血管炎的患者。其他危险因素包括长期应用PTU以及血清ANCA识别多种靶抗原者。

PTU诱发的ANCA相关小血管炎需要与原发性小血管炎相鉴别。原发性小血管炎血清ANCA多只识别一种靶抗原，即PR3或MPO；而PTU诱发的ANCA可以识别多种靶抗原，除了PR3和MPO之外，还可以识别弹力蛋白酶、组蛋白酶G、乳铁蛋白、天青杀素等，提示PTU诱发的ANCA是B细胞多克隆活化的结果。此外，PTU诱发的抗MPO抗体在免疫学特性与原发性小血管炎患者的血清抗MPO抗体之间存在很大差别。相对于原发性小血管炎患者的抗MPO抗体，PTU诱发的MPO抗体缺少IgG3亚型、效价高而亲和力低、识别的抗原决定簇位点局限以及识别MPO分子的线性表位。由于IgG3有较强的固定和激活补体的能力，因此推测PTU诱发的MPO抗体致病能力较弱。在PTU诱发的小血管炎临床缓解后，抗MPO抗体可以长期保持阳性，然而抗MPO抗体的IgG4亚型却迅速下降，这与原发性小血管炎缓解期抗MPO抗体IgG4亚型长期保持阳性是不同的。由于IgG4亚型的产生是由于抗原的长期慢性刺激，因此推测PTU诱发的MPO抗体的产生可能是由于长期应用PTU的结果，而停用PTU之后，抗MPO抗体的效价就迅速下降。以上研究均提示PTU诱发的ANCA与原发性小血管炎的ANCA在产生机制上存在差异。

在PTU诱发的ANCA相关小血管炎的治疗中，早期停用PTU至关重要。停用PTU后，一些全身非特异性症状可以迅速缓解，甚至无需进一步的免疫抑制治疗。对于出现严重内脏损害的患者，除了停用PTU之外，还需要联合应用糖皮质激素和环磷酰胺进行免疫抑制治疗；对于出现坏死性新月体性肾炎、严重肺出血患者甚至需要应用大剂量甲泼尼龙、血浆置换等强化免疫抑制治疗的手段。关于免疫抑制治疗的持续时间以及是否需要进行维持缓解的治疗，目前还没有明确的结论。我科针对15例PTU诱发的ANCA相关小血管炎患者平均长达55个月（25～96个月）的长期随访研究显示，在停用PTU后，免疫抑制治疗的持续时间均在一年以内（平均7.9个月），而且没有继续应用维持治疗，所有患者均获得缓解且无一例复发，提示无需继续进行维持缓解治疗。

学习要点

1.PTU是诱发ANCA相关小血管炎的常见药物之一。

2.药物诱发起的ANCA可识别多种靶抗原，可用于与原发性小血管炎的鉴别。

3.药物引起的ANCA相关小血管炎的首选治疗为停药，一般不需要维持治疗。