常用药物不为人知的一面——丙硫氧嘧啶致ANCA相关小血管炎1例
2020-01-20
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26岁女性,因“腰背痛6月,发热伴颈肩痛4月”入院,有多系统受累表现,炎症反应明显升高,p-ANCA高滴度阳性,临床考虑有血管炎的可能性。患者既往有甲状腺功能亢进、丙硫氧嘧啶长期用药9年,是否有该药物诱发小血管炎的可能呢?
 
(一)病例介绍
 
患者女性,26岁,主因“腰背痛6月,发热伴颈肩痛4月”入院。6个月前患者出现持续性腰背痛,视觉模拟评分法4分,活动后稍有改善。4个月前出现发热,体温最高39℃,退热药治疗有效,当地医院应用广谱抗生素治疗效果欠佳。2个月前出现疼痛范围及程度加重,表现为双侧颈肩疼痛,视觉模拟评分法8分,主要为颈椎5、6节段下至胸3、4节段水平,伴腰背痛加重,并出现弯腰受限、翻身困难。既往史:2005年诊断甲状腺功能亢进,2005年服用甲巯咪唑曾出现粒细胞缺乏,改服丙硫氧嘧啶9年。
 
入院查体:血压100/70mmHg,心率116次/分。无皮疹。双侧轻度眼球突出。甲状腺Ⅰ度肿大。脊柱无畸形,前后及侧向活动轻度受限。直接叩击痛可疑阳性,无间接叩击痛。四肢大小关节无肿胀、压痛及活动受限。Schober试验阳性,指地距29cm,枕墙距8cm,双侧“4”字试验阴性。神经系统查体未及异常。辅助检查:血常规:WBC 5.56×109/L,HGB 102g/L,PLT 309×109/L。尿常规+沉渣:蛋白:痕量,红细胞274.2/μl,异常形态80%;24小时尿蛋白定量0.15g。肝肾功能大致正常。甲状腺功能:游离三碘甲腺原氨酸(FT3)6.35ng/dl↑,游离甲状腺素(FT4)2.40ng/dl↑,促甲状腺激素(TSH)0.017μIU/ml↓,抗甲状腺受体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体均阴性;TORCH、结核感染特异性T细胞检测、布氏杆菌凝集试验阴性;血沉119mm/1h,高敏C反应蛋白190.06mg/L;免疫球蛋白正常,补体C3 1.885g/L↑。抗核抗体谱:抗核抗体(ANA)斑点型1∶80(+),余均阴性。抗可溶性抗原抗体(ENA)阴性。抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1、HLA-B27、抗环瓜氨酸抗体(CCP)、抗核周因子抗体(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)均阴性,IgG亚类正常范围。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA):核周型(p-ANCA)1∶40(+),髓过氧化物酶(MPO-ANCA)92RU/ml(+),蛋白酶3(PR3-ANCA)(-)。甲状腺超声:弥漫性病变。颈、胸椎增强磁共振成像:扫描范围内脊膜增厚并强化。头颅增强核磁共振成像:未见明显脑膜增厚及强化灶。躯干PET/CT:颈段及胸段(T12)脊髓放射性摄取弥漫性增高,SUV 1.5,考虑良性改变。余部位未见明确代谢异常增高病灶。腰穿:压力120mmH2O,淡黄色胶冻样。脑脊液常规:WBC 30×106/L,单核100%;生化:蛋白42g/L,葡萄糖1.9mol/L↓,氯化物116mmol/L↓;病原学均未见明显异常。
 
(二)病例特点
 
青年女性,慢性病程,多系统受累,进行性加重,有持续发热、神经系统受累和肾脏损伤,实验室检查提示血沉、C反应蛋白显著升高,p-ANCA 1∶40(+),MPO-ANCA 92RU/ml。既往甲状腺功能亢进症病史9年,长期服用丙硫氧嘧啶。
 
(三)治疗要点和治疗经过
 
1.明确血管炎的诊断及病因
 
患者青年女性,有多系统受累表现,炎症反应明显升高,p-ANCA高滴度阳性,临床考虑有血管炎的可能性。导致血管炎的原因可以有:原发性自身免疫性疾病或者继发于出血性疾病、血栓形成、栓塞性疾病、特殊感染如结核、感染性心内膜炎、恶性肿瘤,尤其是血液系统恶性肿瘤以及一些药物等。经过入院后的检查排除了血液系统疾病、特殊感染以及恶性肿瘤。然而患者既往有甲状腺功能亢进、丙硫氧嘧啶长期用药9年,是否有该药物诱发小血管炎的可能?
 
丙硫氧嘧啶是治疗甲状腺功能亢进症最常用的药物之一,属于硫脲类抗甲状腺药物,虽公认其不良反应远小于甲巯咪唑、甲硫氧嘧啶等抗甲状腺药物,但仍有一定发生率(1%~5%),其不良反应主要包括血管炎和狼疮样综合征、低血糖综合征、血液系统的影响、肝损害及少见的脱发、药物热、低钙血症等。近年来不断有报道患者在用丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进症过程中出现ANCA阳性,并可导致自身免疫性血管炎。
 
丙硫氧嘧啶所致的ANCA相关性小血管炎可能存在遗传易感因素(HLADR3与其密切相关)。某种外因(如感染)刺激激活中性粒细胞,发生脱颗粒反应,释放髓过氧化物酶,与丙硫氧嘧啶发生相互作用,将丙硫氧嘧啶转化为毒性的代谢产物(直接损伤小血管内皮细胞)或半抗原,当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时,具有免疫原性,作为抗原被T细胞识别,进一步活化B细胞产生相应的自身抗体。丙硫氧嘧啶可引起多克隆自身免疫反应,产生的ANCA可识别多种抗原成分,如人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、LF、组织蛋白酶G(cathepsin G,CG)和天青杀素(azurocidin,AZU)等,这些抗原在原发性小血管炎中相当少见。在国内外报道的病例中,丙硫氧嘧啶所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体(87%的患者阳性)。
 
与原发性小血管炎不同的是,丙硫氧嘧啶诱发的ANCA阳性小血管炎患者绝大多数为中青年女性,可能与此人群甲状腺功能亢进易发相关。长时间服用丙硫氧嘧啶的患者更易出现ANCA相关小血管炎。丙硫氧嘧啶引起ANCA相关小血管炎可累及全身各个系统,其中肾脏受累占65%,关节受累占46%,发热占32%,皮肤黏膜受累占30%,呼吸系统受累占30%,肌痛占16%,其他脏器受累占16%。在临床上,甲状腺功能亢进患者使用丙硫氧嘧啶治疗时,特别是长时间、大剂量使用时,如有下述表现应考虑丙硫氧嘧啶引起的ANCA阳性小血管炎的诊断:①全身症状:发热、乏力、体重下降,肾、关节、肌肉、皮肤、血液等多脏器受累;②多克隆自身免疫反应:产生识别多种抗原成分的ANCA,可同时出现ANA;③停丙硫氧嘧啶后病情缓解,抗体滴度降低;④组织活检:肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死,肺泡毛细血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,毛细血管破坏性皮疹。
 
该患者长期服用丙硫氧嘧啶,出现多系统受累和炎症指标升高,MPO抗体阳性,首先考虑是药物所致的血管炎。
 
2.治疗经过
 
临床怀疑丙硫氧嘧啶所致ANCA相关小血管炎时,应及时停用丙硫氧嘧啶。根据临床表现及病情轻重,可选择以下处理措施:①终止丙硫氧嘧啶治疗,及时停药是预后的关键。②使用糖皮质激素和免疫抑制剂,由于药物性小血管炎的发病与该药物密切相关,在治疗上停用该药物后,应用免疫抑制剂的疗程可以短于原发性小血管炎的疗程。③对于ANCA阳性而无临床小血管炎表现者,为慎重起见,建议停用丙硫氧嘧啶。由于丙硫氧嘧啶与其他抗甲状腺功能亢进药物如甲硫氧嘧啶、甲巯咪唑等在结构上都有硫氢基团,存在交叉免疫反应,因此停用丙硫氧嘧啶后也不建议换用上述药物,而建议使用131I核素治疗或手术;对于有肺、肾等重要脏器受累的患者需要使用糖皮质激素治疗,必要时可参照原发性ANCA相关小血管炎使用免疫抑制剂。但若病情需要,仍可改用甲巯咪唑治疗;如因特殊原因仍要继续使用丙硫氧嘧啶治疗者,须严密监测患者ANCA和小血管炎的临床表现。本病的预后与小血管损害范围、程度密切相关,活检表现为早期轻度病变者,采取相应措施后预后良好,反之则预后差。
 
患者已经出现血管炎,有重要脏器损伤(中枢神经系统),故立即停用丙硫氧嘧啶,考虑行131I治疗甲状腺功能亢进。予甲泼尼龙1g/d冲击3天序贯泼尼松60mg/d,1个月后激素开始规律减量。同时加用环磷酰胺0.4g/w静脉滴注。患者未再发热,颈肩痛及腰背痛明显好转。复查血沉20mm/1h,高敏C反应蛋白1.97mg/L;腰穿:压力100mmH2O,脑脊液常规:WBC 6×106/L,单核100%;生化:蛋白1.09g/L,葡萄糖2.8mmol/L,氯化物120mmol/L。三个月后患者泼尼松减量为15mg qd口服,环磷酰胺0.4g/w静脉滴注(目前累计4.4g),未再出现发热、颈肩痛及腰背痛,脊柱活动无受限。复查胸椎磁共振成像:脊膜略增厚伴强化,较前减轻。
 
(四)治疗体会
 
临床使用丙硫氧嘧啶治疗的患者出现全身症状、多器官受累、炎症指标升高时,要警惕血管炎可能。及时停用丙硫氧嘧啶并进行免疫抑制治疗,避免出现严重的脏器功能损伤。
 
(五)专家点评——李大魁
 
2002年起丙硫氧嘧啶所致ANCA相关小血管炎已被多篇文献证实。但此不良反应进展缓慢(本例用药9年,发热4月),混杂因素多,诊断困难。本例鉴别诊断清晰,因果关系明确,并总结出此不良反应诊断标准、处理方法,为安全有效应用丙硫氧嘧啶提供实用信息。硫脲类药物的不良反应有些交叉,因不良反应而换药时应注意。
 
参考文献
 
[1]徐旭东,赵明辉,章友康,等.丙硫氧嘧啶导致的抗中性粒细胞胞质抗体阳性小血管炎及其靶抗原研究.中华内科杂志,2002,41(6):404-407.
[2]李梦涛,曾学军,唐福林,等.丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体阳性患者的临床特点.中华医学杂志,2004,84(24):2082-2085.
[3]Chen M,Gao Y,Guo XH,et al.Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Nat Rev Nephrol,2012,8(8):476-483.
 
赵久良,北京协和医院风湿免疫科主治医师

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参考资料

来源:《北京协和医院复杂病例用药解析》

作者:张抒扬 梅丹

页码:86-89

出版:人民卫生出版社

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