垂体功能低减是先天性、肿瘤、外伤或手术等原因导致的垂体功能部分或全部的丧失，包括继发性肾上腺皮质功能低减、继发性甲状腺功能低减、低促性腺激素型性腺功能低减、生长激素缺乏以及中枢性尿崩症。中枢性尿崩症可与腺垂体功能低减同时出现，也可以孤立的发生。垂体功能低减可由垂体破坏直接导致，也可因下丘脑促垂体激素释放激素分泌异常导致，或因垂体柄结构破坏致下丘脑调节激素或抗利尿激素运输障碍导致。

一、流行病学和病因

垂体功能低减的流行病学资料较少，复杂的病因导致报道的患病率差异较大。文献报道患病率约29/100000～45/100000，年发病率约4/100000。由于症状隐匿，腺垂体功能低减患者的诊断常滞后，甚至直到应激状态下发生垂体危象时才得以诊断。腺垂体功能低减患者的死亡率显著高于背景人群，早期（2007年）的荟萃研究结果显示，腺垂体功能低减患者的标化死亡率（SMR）为男性 2.06（95%CI 1.94～2.2）、女性高于男性为 2.80（95%CI 2.59～3.02）。虽然规范化生理剂量激素替代治疗能够显著降低死亡率，但2016年荟萃研究结果仍显示垂体功能低减患者的SMR为1.55（95%CI 1.14～2.11）。女性、低龄、颅咽管瘤、合并中枢性尿崩症、开颅和放射治疗等因素能够增加患者死亡风险。

导致垂体或下丘脑功能损伤的病因复杂，儿童青少年和成人起病的垂体功能低减的疾病谱并不相同。Prop-1，Pou1F1，Hesx1等单基因突变导致孤立性或多腺垂体功能缺陷，颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤等鞍区肿瘤或接受头颅脊髓放射治疗后以及创伤是儿童青少年患者常见原因。而成人垂体功能低减的原因更为复杂，垂体腺瘤（特别是大腺瘤）、鞍区的脑膜瘤、胶质瘤和转移性肿瘤，自身免疫垂体炎、希恩综合征、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、创伤、感染性疾病和组织细胞增生症，以及针对上述疾病的手术和放射治疗都可以导致垂体功能不同程度的损伤。

二、临床表现和诊断

腺垂体功能低减患者的临床表现各异，与患者的年龄、性别、受累的垂体轴系和严重程度有关。部分患者症状轻微，患者和医生容易忽视腺垂体功能的筛查及诊断，直至发生重大应激时出现严重的垂体危象时得以诊断。因此，患者如果有鞍区疾病或相关病史，需要在初诊和治疗随诊的过程中关注患者垂体功能相关的症状、生化检查，必要时进行功能试验明确诊断，给予适当的激素替代治疗。

1.继发性肾上腺皮质功能低减

继发性肾上腺皮质功能低减的患者通常是逐渐起病，或应激时突然出现肾上腺危象的症状。慢性起病的患者通常缺乏特异性的症状而被忽视。常见症状包括疲倦、乏力、食欲缺乏、恶心、体重下降。低钠血症除了糖皮质激素不足外，也和抗利尿激素作用相对增强导致的水潴留有关。同原发性肾上腺皮质功能减退症患者相比，下丘脑和垂体病变导致的继发性肾上腺皮质功能减退患者的症状更轻，因为肾上腺球状带的盐皮质激素合成和分泌功能存在，因此，患者较少出现严重的低血压、高血钾和血容量不足等症状。应激状态下可能出现显著的低血压和低血糖。当疑诊患者存在继发性肾上腺皮质功能低减时，晨8点的皮质醇水平具有重要的诊断价值，当患者血清皮质醇≥15μg/dl时可以除外，低于3μg/dl而促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平在正常范围内或正常低限可以诊断继发性肾上腺皮质功能低减。3～15μg/dl时需要密切结合患者的临床表现，必要时进行功能试验了解肾上腺皮质激素的储备。常用的诊断试验为ACTH_1-24（250μg）兴奋试验，注射ACTH后30和60分钟血皮质醇升至18μg/dl以上可以除外肾上腺皮质功能低减。国内因难以获得ACTH_1-24常采用胰岛素低血糖试验，患者血糖低于40mg/dl时皮质醇低于18μg/dl考虑肾上腺皮质功能不足，因低血糖本身即为应激状态，低血糖试验临床应谨慎进行，试验中密切监测患者的症状。评价肾上腺皮质功能时如患者服用氢化可的松治疗中，建议停药18～24小时后评估皮质醇水平，如果使用其他人工合成的糖皮质激素需要停药时间更长，是否需要停药评价肾上腺功能需要密切结合患者的实际临床情况判断。

近些年，肾上腺来源的雄激素的缺乏也得到关注，肾上腺来源的雄激素包括雄烯二酮、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）和睾酮。女性缺乏肾上腺来源雄激素会出现性欲减退、抑郁、乏力和缺乏耐力等表现。

2.继发性甲状腺功能低减

继发性甲状腺功能低减和原发性甲状腺功能低减临床症状较难区分，乏力、怕冷、皮肤干燥、便秘、腹胀、脱发和记忆力下降是常见的临床表现。体格检查可以发现轻微水肿、肤色发黄和腱反射迟钝。实验室检查可以发现FT₄低于正常值时，TSH水平降低、正常或轻微升高可以诊断继发性甲状腺功能低减。甲状腺功能低减患者常合并血脂紊乱，特别是高胆固醇血症。

3.低促性腺激素型性腺功能低减

儿童青少年患者表现为缺乏正常的青春期第二性征发育。男性14～15岁，女性13～14岁时仍无第二性征的发育时需要进一步筛查性腺激素等。成人低促性腺激素型性功能低减时，表现为女性的月经稀少或停经、不育，男性为性功能减退。长期性激素缺乏的患者心脑血管疾病的风险显著提高，同时骨质疏松及骨折的风险显著升高。因此，鞍区病变或相关疾病治疗史患者应积极筛查垂体性腺功能，包括临床表现和性腺激素的检测。睾酮或雌激素低于正常值，而FSH与LH无代偿性升高可诊断低促性腺激素型性腺功能低减，正常女性绝经后FSH水平通常超过40IU/L。因此，绝经期后女性如FSH无显著升高，也提示存在性腺轴功能障碍。

4.生长激素缺乏

儿童青少年患者的生长激素缺乏更容易被发现和诊断，生长速度减慢、身材矮小和骨龄落后是患者的主要临床表现。而因缺乏特异性临床表现，成人生长激素缺乏容易被忽略。成人患者通常表现为体脂比例的异常升高，腹型肥胖、乏力、情绪低落等，肌肉量减少导致运动耐力下降。慢性生长激素缺乏还会导致心血管疾病风险提高，包括血脂紊乱等，以及骨密度下降。

儿童青少年出现生长停滞时需及时行生长激素激发试验，必要时行鞍区核磁的筛查以排除占位病变。而有鞍区疾病史的患儿要监测生长速度，及时发现可能存在的生长激素缺乏。生长激素激发试验可以选择胰岛素低血糖、精氨酸和左旋多巴、可乐定等试验，通常两个兴奋试验不能兴奋至5ng/ml以上时诊断生长激素缺乏，兴奋后GH峰值5～10ng/ml时诊断部分性生长激素缺乏。成人生长激素缺乏症的诊断界值仍存在争议，建议进行的GHRH兴奋试验、胰高血糖素兴奋试验和macimorelin刺激试验，国内目前尚无相应的药物。通常还是使用胰岛素低血糖兴奋试验GH峰值低于3ng/ml作为诊断界值。值得注意的是，儿童起病的生长激素缺乏的患者进入成人后需要再次评价是否存在生长激素不足的情况。

5.泌乳素缺乏

泌乳素缺乏通常表现在女性患者分娩后无乳汁分泌。因此，对于产后女性如无乳汁分泌，需要关注是否存在其他垂体功能不足的临床表现，必要时进行筛查。

6.中枢性尿崩症

下丘脑和垂体柄受累的患者可以出现神经垂体激素不足的临床表现，即中枢性尿崩症。患者出现多尿[儿童患者超过2L/(m²▪d)，成人患者超过3L/d]，烦渴多饮，大多数中枢性尿崩症患者24小时尿量超过5L。日夜尿量相当、喜冷饮和流食，无汗和皮肤干燥。怀疑中枢性尿崩症患者需要记录出入量，禁水后检测血钠、血、尿渗透压有助于诊断。血钠水平超过145mmol/L时，仍有大量低渗尿液排出提示尿崩症的可能，而正常人血渗透压超过295mOsm/L时，尿渗透压超过600mOsm/L。诊断尿崩症后给予垂体加压素试验，如果患者尿渗透压显著升高提示中枢性尿崩症。值得注意的是儿童患者的禁水时间需根据患者的临床表现、体重等个性化决策，禁水加压试验前要评估腺垂体其他激素水平，必要时给予生理剂量的激素（主要指糖皮质激素）替代后进行，以提高诊断试验的安全性和准确性。

7.垂体功能低减的长期并发症

下丘脑垂体功能低减的患者常合并腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱和脂肪肝，因此，代谢相关的并发症风险显著高于正常人群。特别是生长激素缺乏和过量使用糖皮质激素都会加重代谢综合征风险。这也部分解释了垂体功能低减患者的心、脑血管死亡风险增加。一项垂体功能低减控制和并发症研究（HypoCCS）观察了2 531例患者，发现51.8%的美国患者和28.6%的欧洲患者都罹患代谢综合征。北京协和医院内分泌科回顾性总结了50例腺垂体功能低减患者，发现54.0%的患者合并非酒精性脂肪肝，其中还有28%的脂肪肝患者合并肝硬化，出现脾亢、三系减少、胃底静脉曲张等严重并发症，其中，患有控制不佳的中枢性尿崩症、肥胖和严重胰岛素抵抗更易发生肝硬化。

腺垂体功能低减患者的骨密度也受到严重的影响，其中，性激素缺乏、生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）以及过量糖皮质激素替代治疗对骨密度影响较大。儿童起病GHD患者的椎体骨密度（bone mineral density，BMD）显著降低，而约1/3的GHD患者T值低于−2.5SD，可能与儿童起病患者峰值骨量的获得不足有关。北京协和医院采用HR-pQCT的方法研究了20例儿童起病的中国成人男性GHD患者的骨微结构和体积骨密度，发现与正常对照组相比，未接受重组人生长激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治疗的患者血清CTX、碱性磷酸酶水平显著升高，皮质骨和小梁骨体积骨密度显著降低，皮质骨面积和厚度均显著降低，血清类胰岛素生长因子1（IGF-1）水平与上述骨计量学指标显著正相关，提示儿童起病成人GHD患者的骨微结构、体积骨密度和骨强度均出现显著降低。

三、治疗

垂体功能低减患者的替代治疗遵循生理剂量替代的原则，准确评估各垂体靶腺的功能状态后给予适当的替代治疗能够显著改善患者的症状，提高患者的生活质量，同时能够降低患者死亡率。

建议给继发性肾上腺皮质功能低减患者生理剂量的糖皮质激素治疗，氢化可的松10～12mg/m²的剂量可以分成2～3次服用，建议给儿童青少年氢化可的松治疗以减少对生长的影响，成人患者可以换成等效的作用时间较长的糖皮质激素以提高临床治疗的顺应性，如：泼尼松等。目前，尚无糖皮质激素替代治疗剂量的调整指标，通常根据患者临床症状的改善情况，血压和血钠水平综合评价，并尽可能减少药物相关类库欣综合征表现。同时，医师应当进行患者教育，遇到应激状态需要加倍糖皮质激素的剂量，必要时改为静脉给予糖皮质激素治疗以顺利度过较大的应激状态。

甲状腺激素的替代治疗普遍选择左甲状腺素。根据检测FT₄水平调整药物剂量，使FT₄水平位于正常区间的中间或上半区间。通常1.6μg/（kg·d）的左甲状腺素能够达到治疗目标，但仍需结合患者的年龄、症状改善情况调整剂量。

低促性腺激素型性腺功能低减的男性给予雄激素补充治疗能够显著改善性功能、降低脂肪量、改善骨密度；女性患者给予雌激素补充治疗同样对骨密度和远期的心血管健康具有重要的意义。规范的雌激素和孕激素周期性补充治疗，能使女性患者有规律地出现人工周期。有生育需求的男性患者需要HCG和/或HMG治疗以达到刺激Leydig细胞产生睾酮，促进生精。而女性患者则给予FSH和LH诱导排卵后有妊娠的概率。下丘脑病变的患者给予促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的脉冲式治疗能够刺激垂体分泌促性腺激素和靶腺分泌性激素，从而在治疗期间可以有正常性腺功能。

因鞍区病变导致生长激素缺乏症的患者需要在治愈原发疾病后1～2年启动rhGH的治疗，儿童青少年采用生理剂量的rhGH治疗以达到促进身高增长的作用，建议剂量0.1u/（kg·d），根据治疗反应和IGF-1浓度调整治疗剂量。成人生长激素缺乏建议剂量0.5～1u/d，以期改善患者的体成分、血脂紊乱、骨密度和生活质量。

中枢性尿崩症患者通常需要给予去氨加压素缓解症状，但是术后出现尿崩症的患者药物治疗2～4周后应尽量试着减少或停止药物的治疗以明确是暂时性尿崩症或永久性尿崩症。中枢性尿崩症患者要阶段性的监测出入量和血钠水平了解水电解质平衡的情况。

总之，垂体功能低减是下丘脑垂体疾病患者治疗前后都极易出现的内分泌功能紊乱，细致地观察患者的临床表现，精确地评价垂体及靶腺功能状态和生理性的个性化替代治疗能够有效地改善患者的临床症状和预后。