中年女性，急性病程。以头痛、腹痛、发热起病，后出现面部皮疹。血小板减低、APTT延长及抗磷脂抗体高滴度阳性。影像学提示双侧肾上腺占位、内分泌功能提示肾上腺皮质功能不全。如何诊治？

[病历摘要]

患者，女，55岁，因“头痛1个月，腹痛、发热3周，皮疹6天”入院。

患者1个月前无明显诱因出现头痛，以枕部为主，无头晕、恶心、呕吐，无意识障碍，1周后出现腹痛伴发热，体温最高 39℃，外院查立位腹部X线片无异常，胃镜示萎缩性胃炎，查血常规提示外周血白细胞升高（14.71 × 109/L），中性粒细胞比例正常，予头孢类抗生素治疗2天，吲哚美辛肛栓退热3天后体温高峰逐渐下降至37.5℃，但复查血常规提示血小板减少（24 × 10⁹/L），尿常规提示尿潜血（+++）、尿蛋白（++），凝血分析提示APTT延长（44s），腹部CT示双侧胸腔积液、心包积液和双肾上腺占位，给予对症支持、补液治疗，体温恢复正常，仍有腹部隐痛、腹胀。

自发病来，乏力、纳差，体重下降5kg。既往体健，G4P3，已绝经，无自发流产史，育有一子二女，其中一女儿因“系统性红斑狼疮”于18岁时去世。

[入院查体]

生命体征平稳，面颊部、颈前紫红色皮疹，高于皮肤，不伴瘙痒、脱屑，双耳廓紫红色、轻压痛，浅表淋巴结无肿大，心肺（−），腹软，剑突下至脐周广泛深压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脾未及，肠鸣音4次/min，下肢无水肿，关节无肿胀。

[实验室检查]

血常规提示外周血白细胞最高12.44 × 109/L，后逐渐下降至正常，中性粒细胞比例正常，有正常至轻度贫血（Hb 106～121g/L），血小板最低26 × 109/L。尿常规提示蛋白尿及血尿，24小时尿蛋白定量为0.56g/L。凝血分析提示APTT 65.3s，D-dimer 1320ng/ml，PT及INR正常。肝肾功能正常，血钠131.7mmol/L，Cl⁻90.8mmol/L。蛋白S、蛋白C、多种凝血因子、vWF无异常。

多次查 ANA 阳性（1∶320～1∶160均质型），抗 dsDNA、抗ENA、ANCA均阴性。多种抗磷脂抗体阳性包括狼疮抗凝血因子试验2.09秒，抗β2-GPI 33.98RU/ml、抗心磷脂抗体15.2RU/ml。ESR 92mm/h；CRP 73.40mg/L，补体C3、C4正常，IgM 3.79g/L↑，IgG、IgA正常，γ球蛋白20.8%↑，抗人球蛋白试验（+）。血清皮质醇下降（00:00-08:00-16:00 ：0.64μg/dl-0.55μg/dl-0.84μg/dl），血清ACTH显著升高（00:00-08:00-16:00 ：108pmol/L-144pmol/L-119pmol/L），甲状腺功能及性腺功能无异常，血清RAAS无异常，血尿儿茶酚胺无异常。

[影像学检查]

肺栓塞CT：右肺中叶内侧段肺动脉栓塞。下肢静脉及下肢动脉超声未见血栓。双肾静脉、IVC未见血栓征象。多次肾上腺超声：双肾上限区低回声，考虑血肿。腹部CT及MRI均提示双肾上腺占位，血肿可能性大。

复查腹部CT：双侧肾上腺血肿（左3.1cm × 3.8cm，右3.7cm ×2.4cm）。

全身PET/CT未见恶性肿瘤征象。

[诊断]

1.抗磷脂综合征

肾上腺血肿

肺栓塞

2.系统性红斑狼疮

3.原发性肾上腺皮质功能不全

[诊治经过]

患者入院后抗磷脂综合征诊断明确，合并系统性红斑狼疮伴原发性肾上腺皮质功能不全。治疗方案如下：甲泼尼龙（200 mg，静脉滴注，每日1次） 冲击治疗3天后，减量至40 mg，口服，每日1次，后序贯为泼尼松（50 mg，口服，每日1次）；同时联合丙种球蛋白（20 g，静脉滴注，每日1次，连续3日） 及低分子肝素（4100 U，皮下注射，每12小时1次）。随后停用低分子肝素，改为华法林（口服）抗凝治疗，并联合环磷酰胺（0.4 g，静脉滴注，每2周1次） 与羟氯喹（0.2 g，口服，每日2次） 治疗2周。

经上述治疗后，患者皮疹减退，腹痛缓解，血红蛋白恢复正常，血小板计数由初始抗凝时的45 × 10⁹/L回升至198 × 10⁹/L；APTT降至45.5s，D-二聚体降至321 ng/mL，INR为2.13。复查B超及腹部CT示肾上腺血肿未见进一步增大，病情稳定出院。

患者出院后3个月因头痛伴恶心、呕吐再次入院。此时环磷酰胺累计用量达2.4 g。神经系统查体及头颅磁共振均无异常，电解质提示严重低钠血症（血钠 113.7 mmol/L）。实验室检查显示抗心磷脂抗体、β₂糖蛋白Ⅰ抗体及狼疮抗凝物均转阴，D-二聚体正常，红细胞沉降率及C反应蛋白均恢复正常，INR为2.54。腰椎穿刺脑脊液检查、头部CT及颅脑磁共振均未见明显异常。复查增强腹部CT示双侧肾上腺血肿较前部分吸收，左侧病灶大小约2.8 cm × 2.2 cm，右侧约2.9 cm × 2.1 cm。经纠正低钠血症后，头痛、恶心、呕吐症状消失。继续维持激素联合环磷酰胺、羟氯喹的治疗方案，并建议华法林终身抗凝。

治疗至9个月时，环磷酰胺累计用量达6.4 g，复查腹部CT示肾上腺血肿已吸收，抗磷脂抗体持续阴性。将方案调整为醋酸泼尼松（10 mg，口服，每日1次） 后，患者再次出现恶心、食欲减退，查血钠 130 mmol/L，随即将醋酸泼尼松加量至（20 mg，口服，每日1次） 后症状好转，此后减至（15 mg，口服，每日1次） 维持至今。羟氯喹继续应用，环磷酰胺方案调整为（0.6 g，静脉滴注，每月1次），患者定期于门诊随访。

[病例评析]

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种累及全身各个脏器的多系统性疾病。临床上主要表现为静脉或动脉血栓和异常妊娠。APS可独立存在，亦可继发于其他结缔组织病，以系统性红斑狼疮最为常见。本患者为中年女性，结合肺栓塞、肾上腺血肿、多种抗磷脂抗体阳性，符合抗磷脂综合征。患者为女性，其女儿有系统性红斑狼疮病史，患者病程中有面部红斑，查血小板减低，抗人球蛋白试验阳性，有蛋白尿及血尿、多浆膜腔积液，抗核抗体及抗磷脂抗体阳性，按照系统性红斑狼疮分类标准亦符合。

该患者影像学主要特点为双侧肾上腺占位，经磁共振及CT检查证实为血肿。肾上腺血肿影像学表现多样，新鲜出血CT值一般60～70Hu，陈旧的30～40Hu（1个月），超过1个月后CT值约20Hu。患者入院后腹部CT示双肾上腺占位性病变为高密度影，CT值为61～65Hu，增强扫描轻度强化，符合血肿表现。PET/CT无恶性病变提示，不符合肿瘤。且患者治疗后肾上腺占位逐渐减小至消失也支持血肿的诊断。

肾上腺血肿的机制与其供血解剖有关。肾上腺有三条动脉供给大量血液，经许多小分支最后汇集到皮质血管网，但只有一条中央静脉引流肾上腺，且该静脉肌层纤维束能产生较大的血流阻力。因此，任何导致肾上腺静脉压力增高的因素，都可能使易破的毛细血管超负荷，使血管破裂出血。且肾上腺髓质可产生促进血小板凝集和血管收缩的儿茶酚胺，肾上腺静脉是体内儿茶酚胺浓度最高的地方，应激状态下强烈的血管收缩和静脉血管封闭，使静脉压力骤增而破裂出血。此外，易栓因素如抗磷脂综合征导致肾上腺静脉血栓后出现梗死、出血也为肾上腺血肿的机制之一。

APS合并肾上腺受累的病例国内目前尚无相关报道，国外文献提示，55%为男性，平均年龄43±16岁，71%为原发性APS（PAPS），16%继发于SLE。其中肾上腺出血发生率为59%，肾上腺梗死为55%。常见的临床表现包括腹痛（55%）、低血压（54%）、发热（40%）、恶心（31%）、乏力（31%）和意识障碍（19%）。肾上腺血肿常见于狼疮抗凝物（LA）阳性者，多数出现皮质醇下降伴ACTH升高。治疗上以抗凝为主，对于伴有溶血性贫血、严重血小板减少、CAPS（暴发性APS）和神经系统受累的患者应加用糖皮质激素和免疫抑制剂，CD20单抗亦有效。对于肾上腺功能不全者，急性期应用氢化可的松（100～300 mg，静脉滴注，每日一次，3～5天后渐减），部分需终身小剂量糖皮质激素维持治疗。肾上腺血肿局部的治疗取决于症状、血肿大小和对肾上腺功能的影响。对于直径<5>5 cm、有腹痛者应手术，尽可能保留肾上腺组织。

本患者治疗及随访过程中的关键是抗凝时机的选择。患者同时患有系统性红斑狼疮，有多种抗磷脂抗体阳性，尤其是狼疮抗凝血因子高滴度阳性，且存在重要脏器血栓，如肺栓塞，理应使用华法林终身抗凝，且建议同时加用抗血小板药物。但该患者存在抗凝出血的危险因素，包括肾上腺血肿及血小板显著下降，抗凝导致出血风险高。查阅国际上相关APS合并肾上腺出血的病例，对于应用抗凝的时机及剂量尚无统一标准。为数不多的个案报道中均进行抗凝治疗，肾上腺血肿逐渐吸收，抗凝并未引起出血风险增加。该例患者同时还存在血小板显著减少（45×109/L），为抗凝出血的额外危险因素。但若患者不进行抗凝治疗，可能出现新发血栓及原有血栓如肺栓塞的进展，肾上腺皮质功能不全进展可出现肾上腺危象，可能致命。

基于以上考虑，在充分查阅文献资料后，我们考虑目前肾上腺血肿和血小板减少程度并非抗凝治疗的绝对禁忌，故在严密监测血象、凝血指标和肾上腺血肿变化的前提下积极给予糖皮质激素、丙种球蛋白联合谨慎抗凝治疗，后加用环磷酰胺、羟氯喹控制红斑狼疮，顾忌出血风险暂时未加用抗血小板药物。经上述治疗后，B超监测血肿未进一步扩大，血小板进行性上升，凝血APTT指标改善，抗磷脂抗体滴度迅速下降，长期影像学监测肾上腺血肿逐渐吸收。

此外，患者肾上腺血肿引起肾上腺皮质功能不全，且在后续随访过程中间断出现肾上腺功能不全，临床表现包括消化道症状及低钠血症，经增加糖皮质激素剂量后症状迅速改善。此类肾上腺受累患者即使肾上腺血肿已经吸收，仍需长期应用泼尼松（5～10 mg，口服，每日1次） 以维持皮质醇功能，但剂量需个体化。对于该例患者，在肾上腺血肿吸收、泼尼松减量至（10 mg，口服，每日1次） 后仍出现肾上腺功能不全表现，将泼尼松加量至（15 mg，口服，每日1次） 维持后改善。因此，鉴于其内分泌功能所需，未来该患者不宜完全停用糖皮质激素。

[本例启示]

APS可出现肾上腺受累和肾上腺血肿。

肾上腺血肿并非抗凝禁忌。

肾上腺皮质功能不全需长期应用糖皮质激素维持，剂量需个体化。