骨饥饿综合征（hungry bone syndrome，HBS）是指骨组织成骨活性增高或正常而骨吸收被强烈抑制的一种病理状态，骨饥饿时通过廓清血液矿物质形成新骨，故可引起严重（血钙<2.1mmol/L）而长期（持续至术后4天以后）的低钙血症、低磷血症和低镁血症。

一、病因与发病机制

（一）甲旁亢术后骨饥饿综合征

HBS是因骨矿物质动员突然中断所致的急性低钙血症状态，主要见于原发性、继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症手术后，但亦可发生于其他许多疾病过程中（表1）。骨饥饿综合征是甲状旁腺手术后的常见并发症，主要表现是急性低钙血症、低磷血症和低镁血症；其基本病理基础是“骨饥饿”，即过度或迅速的骨骼再矿化（bone remineralization）。甲状旁腺功能亢进症手术后因PTH水平突然降低，破骨细胞骨吸收抑制，而成骨细胞功能仍正常，骨骼摄取钙、磷和镁，使血清钙和镁急剧降低，诱发低钙低镁性手足搐搦，甚至癫痫样发作。诱发骨饥饿综合征的主要风险因素包括巨大甲状旁腺腺瘤或腺癌、年龄>60岁、手术前血清PTH、血钙或碱性磷酸酶显著升高。

表1骨饥饿综合征的病因

骨饥饿综合征见于20%～30%的甲旁亢手术后患者，这些患者的临床特点是病程长，骨转换率明显升高，但骨转换率正常或降低时亦可发生。大多数为甲状旁腺腺瘤，少数为腺癌。由于流入骨骼的矿物质增加和PTH水平突然降低，新的骨重建部位的活化频率（activation frequency）下降，诱发低钙血症。严重而顽固的低钙血症发生于手术切除治疗后1周内，常伴有低磷血症和低镁血症。平均住院时间约20天。手术前骨矿盐大量丢失和骨矿化不足，而手术后骨骼再矿化加速是引起骨饥饿综合征的主要原因和风险因素，如果低钙血症能诱发足够的PTH分泌，血清钙可维持在基本正常范围内。骨饥饿综合征的主要风险因素是手术前的骨量、高龄、PTH降低幅度和维生素D缺乏。甲旁亢伴有骨骼病变者的发生率为25%～90%，而不伴骨骼病变者的发生率不超过6%。

（二）其他原因所致的骨饥饿综合征

其他引起骨饥饿综合征的原因很多，如甲亢¹³¹I治疗后、甲状腺切除术后、肢端肥大症（GH瘤）、乳腺癌骨转移、前列腺癌骨转移、神经性厌食或抑制PTH分泌与作用的药物等，但均少见。例如，甲亢患者在药物治疗或手术后亦可发生，但因诱发的低钙血症能刺激PTH分泌，故病情较轻。

二、临床表现与诊断

甲状旁腺-矿物质代谢性疾病所致的骨饥饿综合征主要见于原发性、继发性或三发性甲旁亢手术后，偶尔甲状旁腺素抵抗综合征、低磷血症、维生素D缺乏症、低镁血症/镁缺乏症和慢性肾病-矿物质骨病可伴发骨饥饿综合征。

（一）风险因素

HBS见于10%以上的原发性甲旁亢术后患者。发生HBS的主要风险因素是老龄、术前的血钙、血镁、白蛋白、ALP、PTH、25-（OH）D 和 1，25-（OH）₂D水平（表2）。主要表现为术后严重而顽固的低钙血症，血清钙常常≤2.1mmol/L，伴有神经肌肉兴奋症状，如手足抽搐、周期性肢体麻木、Chvostek征和 Trousseau征阳性等。严重病例可出现全身性惊厥、昏迷、心衰和继发性骨折。

HBS与骨骼病变的关系密切，如骨膜下骨吸收、溶骨性病变、棕色瘤及多发性骨折等。甲状旁腺腺瘤的体积与性质（良性或恶性）也是决定是否发生HBS的重要原因，一般腺瘤>2g者或腺癌者容易发生HBS。术后HBS患者的血清 PTH[（1.7±0.4）pmol/L]迅速下降，3～4天内血钙亦降至正常以下（<2.1mmol/L）。血磷被抑制在较低水平，并常伴有低镁血症。相反，血清ALP可持续升高至血钙正常后。血清骨钙素亦升高，而尿CTX降低，骨密度增加，提示骨吸收被抑制而骨形成旺盛。研究发现术后10周内脊椎BMD升高17%，6个月后升高10%，12个月升高 27%～65%，有的报道升高程度高达332%；其中股骨转子BMD升高33%（6个月）和35%～131%（12个月）。骨核素扫描可见核素摄取显著增强（称为火焰现象，flare phenomenon），其持续时间长达数月。

（二）诊断与鉴别诊断

术后低钙血症的病因可能由甲旁减、PTH抵抗或HBS引起，鉴别两种的重要方法之一是甲旁减患者的PTH水平极低而HBS患者的PTH可能升高、正常或稍微降低（表3）。血磷水平也有一定鉴别意义，术后甲旁减与PTH抵抗者的血磷正常或升高，而HBS患者的血磷降低。

表2原发性甲旁亢并骨饥饿综合征术前实验室检查

表3术后低钙血症的病因鉴别

三、预防与治疗

（一）预防

预防骨饥饿综合征的主要方法是手术前补充大剂量维生素D，骨量明显降低者应采用二膦酸盐预防其发生。治疗的措施包括口服钙剂和维生素D，严重低钙血症发作时，必须静脉补充钙剂和镁盐。由于骨饥饿状态纠正缓慢，治疗疗程较长，从数周至1年不等，对于长期慢性低钙血症，应更多考虑甲状旁腺切除或缺血所致的原发性甲旁减。

骨重建的功能是通过破骨细胞骨吸收移除受损的旧骨和通过成骨细胞生成新骨的生理过程。骨吸收的大致时间是2周，继而进入“反转期（reversal phase，2～3周）”。 从破骨细胞骨吸收至新骨形成的总时限约3个月，因为此段时间的骨形成相对滞后，故形成了所谓的骨重建腔隙（remodelling space），其程度取决于新的骨重建部位的活化频率，而在原发性甲旁亢患者中，骨重建部位的活化频率增高，骨矿盐大量被消耗。但是在患者接受甲状旁腺手术后，术前的骨转换状态明显降低，骨重建部位与活化频率急剧下降，骨形成旺盛，导致血钙、血磷和血镁迅速而剧烈降低。其持续的时间与骨转换恢复正常的时间一致，严重患者可能长达9个月之久，而甲状旁腺腺癌的HBS时间可能更长。

术前应测定血清25-（OH）D水平，补充维生素D达到维生素D充足程度。此外，也有学者在术前给予1，25（OH）₂D（2μg/d，1～10周）有预防HBS作用。必要时术前静脉给予二膦酸盐，同时补充钙剂（1500mg/d）。据报道，长达8年的原发性甲旁亢患者应用阿仑膦酸钠6年，在术前静脉注射帕米膦酸盐，可防止发生HBS。尽管回顾性研究的结果并不一致，但术前应用二膦酸盐类药物是合理的。另有报道，术前使用二膦酸盐（如唑来膦酸）亦可成为术后HBS的重要诱因。西那卡塞特属于Ⅱ型拟钙化合物（calcimimetic），可加速恢复继发性甲旁亢骨病对钙剂的反应性，主要用于慢性肾病所致的继发性甲旁亢治疗，偶尔可诱发骨饥饿综合征。

（二）治疗

在缺乏活性维生素D供应前，HBS的治疗相当困难。据文献报道，尽管应用大量的钙剂、磷制剂、镁盐和普通维生素D，患者的血钙仍可能低于1.3mmol/L。在使用活性维生素D后，严重而顽固的低钙血症仍时常发生，原因是过量的活性维生素D强烈抑制PTH分泌，而且在低镁血症和镁缺乏情况下，骨骼对PTH不敏感。文献报道的钙剂使用量高达6～12g/d，起初主要由静脉补充，因为剂量大，必要时应做静脉切开输液，同时做心电监护；继而应尽快改用口服制剂，并同时口服适量活性维生素，一般用1，25-（OH）₂D或α-骨化醇1～4μg/d。不论血镁是否降低，必须同时补充足够的镁盐，如静脉注射氯化镁或口服硫酸镁。