肝脏是调节体内糖代谢激素（如胰岛素和胰高血糖素）的主要靶器官，对调节糖代谢起着重要的作用，各种肝病导致肝实质损害，诱发糖代谢紊乱，临床表现以高血糖、葡萄糖耐量减低为特征，这种继发于慢性肝实质损害发生的糖尿病称肝源性糖尿病（hepatogenic diabetes，HD），其病因尚未完全阐明。慢性肝病继发糖代谢异常者多发生于肝硬化患者，肝硬化合并糖尿病的发生率是正常人的2～4倍，慢性肝病患者约50%～80%存在糖耐量减退，其中20%～30%最终会发展为糖尿病。由于该病缺少糖尿病典型的多饮、多食、多尿、消瘦等“三多一少”症状，故常为临床医师所忽视。

一、发病机制和病理生理

肝脏在糖代谢过程中起着关键的作用，对于机体内糖的贮存、分解和血糖调节等方面均至关重要。肝源性糖尿病病因目前尚未完全阐明，临床上属于2型糖尿病，但有其自身的特点。慢性肝病患者糖耐量减低与肝细胞功能受损，靶组织胰岛素受体或受体后缺陷（胰岛素抵抗），胰岛β细胞分泌功能异常，循环中存在胰岛素拮抗剂，肝病时参与糖酵解和三羧酸循环的多种酶活性降低，以及门脉高压侧支循环建立等因素有关。以上多种因素相互影响，形成恶性循环，在上述多种因素中，胰岛素抵抗起决定性作用。

1.肝细胞功能缺陷和多种酶活性降低

肝功能损伤对糖的代谢有明显影响，肝脏是维持血糖平衡的重要器官。正常情况下血糖增高，肝脏可通过促进糖原合成，抑制糖异生等作用稳定血糖。肝功能明显异常，葡萄糖激酶和糖原合成酶的活性降低，影响葡萄糖的磷酸化和糖原合成；三羧酸循环酶的活性也低下，影响葡萄糖利用和转化，肝对高浓度葡萄糖利用受限，使肝糖原合成减少，周围组织摄取和氧化糖的能力降低，调节糖代谢的功能减弱。

2.外周组织胰岛素受体数目减少，亲和力降低及受体后缺陷

国外Macaron等学者报告在肝硬化合并糖耐量减低的患者中，肝细胞、脂肪细胞、单核细胞、肌细胞膜胰岛素受体的数量和亲和力降低，致使胰岛素生理效应减弱从而引发糖尿病。上述靶细胞的受体缺陷（敏感性降低）和/或受体后缺陷（结合后反应性降低）可影响靶细胞与胰岛素的结合而发挥应有的生理效应，主要表现为靶细胞摄取葡萄糖减少，非氧化代谢增加，糖原合成减少等，最终导致外周组织对葡萄糖的利用减少，血糖增高。另外，脂联素、瘦素、抵抗素及肿瘤坏死因子与肝病胰岛素抵抗有关。

3.胰岛素拮抗物增多

在肝硬化患者中，体内拮抗胰岛素物质如胰高血糖素，生长激素等水平增高，胰岛β细胞出现代偿性增生，分泌胰岛素增加，产生胰岛素抵抗，随着病情的发展，胰岛细胞功能逐渐出现衰竭，进而发展为糖尿病。其中，胰高血糖素升高较为明显。正常人血糖过高时，胰高血糖素分泌受到抑制，但糖尿病患者不受抑制，导致血糖逐渐升高。胰高血糖素的增高可能和肝对胰高血糖素敏感性降低，反馈性地引起α细胞分泌胰高血糖素增多；血中支链氨基酸/芳香族氨基酸比率降低刺激胰岛α细胞过度分泌胰高血糖素，抑胃肽释放增加促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素等因素有关。

4.其他

肝病患者可以合并有胰腺疾病，肝炎病毒和酒精等有肝毒性的物质同时也能损伤胰腺；肝硬化患者合并有门脉高压及侧支循环建立，口服糖类物质可直接通过侧支循环进入体循环，肝对葡萄糖摄取率降低，引起血糖增高；饮食与药物的诱发：肝病患者长期进食糖类或输入葡萄糖，受损的肝细胞不能将过量的葡萄糖转化，同时增加胰腺的负荷，导致胰岛功能衰竭。

上述各种因素相互作用，使肝硬化和慢性肝病患者胰岛β细胞不能增加足够的胰岛素分泌速率来补偿胰岛素抵抗，胰岛素抵抗引起的高血糖症长期刺激胰岛β细胞，导致其负荷增加，胰腺内分泌功能逐渐减退直至衰竭，最终导致糖尿病。有研究显示，胰腺病变存在β细胞代偿性过度反应期：胰岛肥大，α、β细胞增多；随后出现胰岛透明性变和纤维化，胰岛缩小，胰岛细胞数目减少，最终发展至胰岛细胞功能衰竭。

二、临床表现

肝源性糖尿病以男性较多见，发病率随年龄的增长而增加，与肝病病程的长短关系不大。多发于肝硬化患者，有文献报道，肝硬化患者和非肝硬化患者发生肝源性糖尿病的比率大约为4∶1。多数患者先有肝病症状，继而出现糖尿病症状，一般无糖尿病家族史；多数患者有营养不良的病史和/或表现，而体重超重和腹型肥胖少见。伴随肝病治疗的好转，糖尿病情况亦有所改善。

1.肝病症状及体征

不同肝病表现各异，多有乏力、食欲减退、厌油、腹胀、肝区不适或疼痛、恶心呕吐等消化道症状，可伴有黄疸及腹水。查体可发现，多有慢性肝病、肝硬化的体征，如肝掌、蜘蛛痣、肝大或缩小、脾大、移动性浊音阳性等。

2.糖尿病症状及体征

多数患者缺乏糖尿病的特征性表现，多饮、多食、多尿等典型糖尿病表现仅占1/5的患者，且表现轻微，极少有糖尿病酮症酸中毒、周围血管病变或糖尿病性神经病变等并发症，可仅表现为血糖增高，尿糖阳性等。由于肝病患者食欲减退，故多食的糖尿病症状常被掩盖。若糖尿病症状表现明显，伴有明确的糖尿病急、慢性并发症的出现，则需追查是否为原发的糖尿病所致。

3.实验室检查

可有肝病的相关发现，如肝硬化并发脾功能亢进患者的血象可表现为三系减少，并发上消化道出血者可表现为贫血和粪便隐血试验阳性；尿常规可见尿胆原和尿胆红素阳性；肝功能多项指标可表现为异常，如丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）增高，血胆红素水平增加，血清前白蛋白降低，白蛋白降低，球蛋白增加，白/球蛋白比率倒置；凝血功能的异常，如凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）降低等。糖耐量异常和糖尿病的表现：如空腹及餐后血糖增高，尿糖阳性等，糖耐量曲线呈高反应型，如血浆胰岛素增高，胰高血糖素增高等。

三、诊 断

目前尚无肝源性糖尿病诊断标准，诊断依据如下：有明确的肝脏疾病表现，如肝硬化失代偿期，酒精性肝病等；肝脏疾病在糖尿病之前或同时发生；肝功能的变化和血糖、尿糖的变化相一致；糖尿病症状轻或无，多无原发性糖尿病的常见并发症。结合下列实验室检查结果：①空腹血糖轻度增高或正常，餐后血糖＞11.1mmol/L；口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的特点：餐前血糖正常或轻度增高，餐后2h血糖＞11.1mmol/L，可确诊为糖尿病，若餐后2h血糖＞7.8mmol/L而＜11.1mmol/L则诊断为糖耐量减低。对不能做OGTT的患者，应经常测定空腹血糖及餐后2h的血糖值，以求早期明确糖尿病的诊断。②胰岛素释放试验提示，空腹血浆胰岛素水平偏高，餐后胰岛素反应不良或反应延迟，且血清C-肽水平一般正常或下降，C-肽与胰岛素的比值下降等。同时，还需要进一步排除2型糖尿病，无垂体、肾上腺、甲状腺疾病所继发的高血糖，排除利尿剂、糖皮质激素、避孕药等药物所致的糖代谢紊乱。

四、鉴别诊断

主要和原发性糖尿病相鉴别。鉴别要点如下：

1.肝源性糖尿病继发于肝硬化等慢性肝病，2型糖尿病目前病因仍未十分明确，和遗传及肥胖等环境因素有一定关系。

2.病理生理上肝源性糖尿病患者胰岛素分泌增多，能抗酮体的生成，酮症酸中毒等急性并发症少见，2型糖尿病患者后期胰岛素分泌不足，未能限制胰高血糖素及对抗肝糖及酮体的过量产生，因此酮症酸中毒并发症的发生率远高于肝源性糖尿病。

3.肝源性糖尿病患者胰岛细胞抗体相对少见，2型糖尿病则较多见。

4.糖尿病的急性和慢性并发症方面，2型糖尿病者较多见，肝源性糖尿病则较少见。

5.在治疗上，肝源性糖尿病患者以控制肝病为主，很少需要胰岛素的补充，2型糖尿病患者则需要口服抗糖尿病药物和/或胰岛素治疗控制血糖。

五、治疗

治疗目的：改善和保护肝功能，降低高血糖，缓解症状；纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱；防治肝病及糖尿病各种急、慢性并发症的发生和发展，降低死亡率；通过教育，使患者掌握自我监测，自我保健的能力，确保治疗达标。肝源性糖尿病降糖治疗的达标标准：空腹血糖6.7～9.0mmoL/L；餐后2h血糖6.7～12.0mmoL/L；糖化血红蛋白7.0%～9.0%。

由于肝源性糖尿病和肝病有密切关系，继发于肝病后出现，故原发肝病的治疗显得尤为重要。轻症患者常可随肝病的好转而恢复，重症患者则需要考虑胰岛素治疗控制血糖。

（一）一般治疗

1.健康宣教

肝源性糖尿病是一种全身疾病，坚持合理治疗是一项长期、细致和艰苦的过程，需医生、患者及家属配合，教育的目的是让患者对肝源性糖尿病的基础知识、特点以及饮食、药物治疗、自我监测和护理等有初步认识，意识到治疗的终身性和长期性，使其积极配合达到最佳的治疗效果。

2.休息

重症患者需要卧床休息，平卧位可增加肝脏血流有助肝病的恢复，轻症患者则需要注意劳逸结合，过度劳累常可使原有的肝病恶化。

3.饮食

合理的饮食调整是本病的治疗基础。肝源性糖尿病的饮食治疗原则和原发性糖尿病相似，只是注意兼顾肝病及糖尿病两方面，如有食管静脉曲张的肝硬化患者，注意选用适宜的高纤维膳食的摄入，有肝性脑病，则限制蛋白质的摄入等。

和一般肝病治疗不同的是，高碳水化合物、高蛋白、高维生素和低脂饮食的“三高一低”疗法不适合该病的治疗，需要随着病情的变化做适当的调整，饮食调整的重点主要是碳水化合物和蛋白质摄入的调节上。

（1）碳水化合物：碳水化合物为人体主要的能量来源。由于该病患者葡萄糖耐量减低，血糖增高，摄入过多的碳水化合物将加重胰岛β细胞的负荷，最终引起胰岛β细胞功能衰竭。因此，要适当限制此类患者碳水化合物的摄入量，但过度限制不利于肝脏解毒和代谢功能的发挥，不利于肝病的恢复，原则上碳水化合物的摄入量可略高于普通健康人，同时可考虑早期应用胰岛素，增加肝糖原的合成，促进肝功能的恢复。

（2）蛋白质：肝源性糖尿病患者由于碳水化合物供给受到一定限制，高蛋白饮食显得较为重要。每日每千克体重供应蛋白质1.5～2.0g，以优质蛋白为主（如牛奶、蛋类等）；但是合并有肝性脑病的患者则需要限制蛋白的摄入，减少血氨的来源，以植物蛋白质摄入为宜。

（3）维生素：肝病患者胆汁合成和分泌减少，脂溶性维生素吸收障碍，维生素利用率低，同时高糖饮食可导致水溶性维生素需要量增加。因此，肝源性糖尿病患者需要增加维生素的摄入量，应多食新鲜蔬菜和适量水果。

（4）脂肪：摄入过多脂肪患者不易耐受，亦容易形成脂肪肝；摄入过少则可影响食欲，且不利脂溶性维生素的吸收。原则上脂肪摄入可参考正常需要量的低值，以每日每千克体重0.6～0.8g即可。

（二）积极合理治疗肝脏疾病

通过修复肝细胞，改善肝脏功能，恢复肝细胞膜受体的数目及受体结合的能力。具体治疗措施可根据不同病因进行相应的处理，如酒精性肝病的患者需要忌酒，病毒性肝炎如慢性乙肝或丙肝患者如有抗病毒治疗的指征时需要考虑抗病毒治疗，可延缓肝硬化的发生和发展。轻症患者在基础肝病控制后血糖即可逐渐恢复正常而不需要降糖治疗。可根据病情酌情选用一种或两种保肝药物，不可滥用。

（三）降糖治疗

胰岛素是肝源性糖尿病降糖治疗的首选。超短效胰岛素能有效控制餐后高血糖，不易发生低血糖，注射时间灵活，使用方便，应作为首选。使用胰岛素时尽量选择短效型，遵循剂量个体化，根据监测血糖的结果进行胰岛素用量的调整。需要注意的是，口服抗糖尿病药物尤其磺脲类、双胍类大多有肝功能损害的副作用，不宜口服上述药物控制血糖。因此，肝源性糖尿病降糖治疗，原则禁用口服降糖药，尽量早用胰岛素，不但有效降低血糖，还可有利肝细胞修复、肝功能的恢复。

（四）注意药物间的相互作用

肝硬化患者多有合并腹水，在使用利尿剂时可加重糖耐量的异常；门脉高压的患者使用普萘洛尔降低门静脉压力，但糖酵解作用受到抑制，同时由于低血糖所致的交感神经兴奋症状可被掩盖，临床上容易忽略低血糖的发生；使用氨基酸制剂时精氨酸可刺激胰岛素和胰高血糖素的增高；糖皮质激素可导致血糖升高，应严格控制糖皮质激素的应用，尽量避免医源性糖皮质激素增多症。故临床上在使用上述药物治疗肝病的同时需注意其不良反应的发生。

（五）肝移植

肝移植可使肝源性糖尿病患者的血糖和胰岛素敏感性逐渐恢复正常，推测与肝脏清除胰岛素和外周糖的利用改善有关，后者可能继发于慢性高胰岛素血症的纠正。对于肝移植前已发生胰岛β细胞功能衰竭者，最好进行肝、胰岛联合移植。对糖尿病的患者肝移植后的存活期较无糖尿病患者短，这一不良结果在酒精性肝病的患者尤其明显。

六、预后和预防

肝源性糖尿病多呈轻型，糖尿病的急性和慢性并发症少见，预后相对良好。但肝源性糖尿病可进一步加重肝脏糖代谢紊乱，血糖过高影响肝细胞修复，加重肝病，造成恶性循环。有日本学者报道肝硬化并发糖尿病者5年生存率30%，而不伴有糖尿病者63%，故临床医生应加强对肝源性糖尿病的认识，积极控制和处理原发肝脏疾病，在临床诊疗过程中注意监测血糖的变化，及时做出诊断和相应的处理。