垂体炎（hypophysitis）一般系指腺垂体（adenohypophysis）的慢性炎症性病变。根据发病部位，可分为腺垂体炎（adenohypophysitis）或全垂体炎（panhypophysitis）；炎症波及垂体柄时称为漏斗球垂体炎（infundibulo-hypophysitis）；神经垂体受累时称为神经垂体炎（neurohypophystis）。临床上以淋巴细胞性垂体炎多见，1962～2010年间全球报道了近400例，女性明显多于男性，平均发病年龄约38岁。近年发现，免疫球蛋白G4相关性系统疾病（immunoglobulin G4-related systemic disease）与自身免疫性垂体炎密切相关，自2000年以来，日本已经有20多例患者报道。

一、分类与病理

按照病理组织学特征，可分为淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis）、肉芽肿垂体炎（granulomatous hypophysitis）、黄色瘤性垂体炎（xanthomatous hypophysitis）、坏死性垂体炎（necrotizing hypophysitis）、IgG4浆细胞性垂体炎（IgG4-plasmacytic hypophysitis）或混合性垂体炎（mixed hypophysitis），后者又可再分为淋巴细胞-肉芽肿性垂体炎（lymphogranulomatous hypophysitis）和黄色瘤-肉芽肿性垂体炎（xanthogranulomatous hypophysitis），见表1。

表1垂体炎分类

（一）垂体炎与垂体坏死

垂体坏死的病因见表2。垂体坏死通常是血管病变所致，最多见于垂体瘤，常伴有出血（出血性坏死），部分病例的病变广泛，病情发展快，垂体体积在短时间内迅速增大，头痛剧烈，伴有视野障碍、眼肌麻痹、恶心、呕吐和神志改变（垂体卒中）。

表2垂体坏死的病因

Sheehan病是急性垂体坏死的一种特殊类型（缺血性坏死），其病因主要与低血压有关。多数患者呈慢性过程，数年后发生垂体功能减退，少数则急性起病，与垂体卒中的表现相似。

慢性垂体坏死为垂体炎症的一种特殊表现，一般分为淋巴细胞性垂体坏死、肉芽肿性垂体坏死、黄色瘤性垂体坏死、IgG4浆细胞性垂体坏死和坏死性漏斗球垂体炎五种类型。坏死性漏斗球垂体炎属于垂体组织坏死性病变中的罕见类型，1993年由 Ahmed等首次报道，目前仅3例报道。诊断的主要依据是病理特征（单核细胞浸润伴垂体组织坏死），细胞坏死和凋亡均与自身免疫相关。凋亡时，细胞发生程序性死亡，分解出细胞碎片和凋亡体，虽然细胞质膜重排，但精细结构仍正常，所以缺乏炎症反应；重排的细胞质膜使其与许多因子结合，其中特别重要的是补体成分C1q和球状乳因子上皮生长因子8，这些因子可抑制炎症发生，锚定巨噬细胞和树突细胞；但如果凋亡的细胞不能被立即清除，则迅速引起继发性组织坏死，细胞质膜最终被破坏，并使具有抑制炎症反应的凋亡细胞转化为促炎症细胞，自身抗原水平急剧增高，进一步激化树突细胞和淋巴细胞，导致自身免疫反应。炎症反应亦可引起Ⅱ类MHC分子表达（垂体细胞合成Ⅱ类MHC分子和多种细胞因子，如IL-1、IL-1受体激动分子、IL-2、IL-6等），加重炎症过程。垂体坏死时，这些细胞因子成为全身或局部炎症的促发因素，诱导残余垂体组织和周围组织发生免疫性炎症。

坏死性垂体炎患者常伴有尿崩症和垂体功能减退症，坏死的垂体组织如奶油状，镜下见坏死组织的淋巴-浆细胞浸润和纤维化。

（二）淋巴细胞性垂体炎

淋巴细胞性垂体炎多见于女性，尤其容易在妊娠期和产后发病（40%），其显著特点是垂体存在大量淋巴细胞的弥漫性或局灶性浸润，其间伴有浆细胞、嗜酸性细胞和较多的成纤维细胞，成纤维细胞的量越多，纤维化越严重。

淋巴细胞性垂体炎需要与Sheehan病或垂体瘤鉴别（表3和表4）。淋巴细胞性垂体炎的临床特点是发病与妊娠无关，常见于发展中国家或地区。除女性外，亦可见于男性和儿童，且多伴有其他自身免疫性疾病。ACTH和TSH缺乏多见，而GH、LH与FSH的分泌多正常，常合并高PRL血症和尿崩症；MRI显示垂体呈对称性增大和垂体柄增厚，神经垂体高信号消失。Sheehan病亦可伴有淋巴细胞性垂体炎，起病时垂体呈炎症性充血肿大，影像表现与垂体瘤很难鉴别；继而垂体萎缩变小和纤维化，常并发空泡蝶鞍综合征。

表3Sheehan病与淋巴细胞性垂体炎的鉴别

表4淋巴细胞性垂体炎与垂体瘤的鉴别（MRI）

（三）IgG4浆细胞垂体炎

IgG4浆细胞垂体炎最早报道于2004年，通常以垂体肿块为突出表现，以单核的淋巴细胞和浆细胞浸润为主。IgG4是一种与自身免疫性疾病（如淋巴细胞性甲状腺炎、自身免疫性胰腺炎）或过敏反应密切相关的抗体，IgG4浆细胞垂体炎是IgG4相关性病群（IgG4-related disease）的一种表型，血清IgG4明显升高，但在病程的晚期或接受糖皮质激素治疗后迅速下降，其他临床表现见表5，主要包括头痛、发热、体重减轻、乏力、多饮、视野缩小、多尿和垂体功能减退等；MRI显示垂体增大。腹部CT显示腹膜后包块和胰腺包块，活检为自身免疫性胰腺炎和纤维化。部分患者伴有腮腺炎、肝炎、间质性肺病、硬化性胆管炎或IgG4相关性副鼻窦炎。

凡符合以下五条中的①，或②+③，或②+④+⑤者，可以诊断为IgG4相关性垂体炎：①垂体单核细胞浸润，淋巴细胞和浆细胞增多，每个高倍镜视野下可见10个以上的IgG4阳性细胞；②垂体MRI发现蝶鞍肿块和/或垂体柄增厚；③其他组织活检提示自身免疫性病变伴有IgG4阳性细胞浸润；④血清IgG4>140mg/dl；⑤糖皮质激素治疗后蝶鞍肿块缩小，症状改善。

表5IgG4相关性垂体炎病例特点

注：F：女性；M：男性

（四）原发性肉芽肿性垂体炎

原发性肉芽肿性垂体炎的病因未明，目前有近40例患者报道，主要见于女性，但发病年龄较淋巴细胞性垂体炎晚，平均发病年龄约44岁，一般与妊娠无关。病变垂体含有较多的多核巨细胞形成的肉芽肿，组织细胞被大量的T淋巴细胞和少数浆细胞围绕。临床表现为头痛、多饮多尿等，但无特异性，后期常并发垂体功能减退。MRI主要表现为对称性垂体包块，T₁信号与脑灰质相近，T₂信号呈非均质性增强。病理检查可发现非坏死性肉芽肿性慢性炎症（表6）。

表6原发性肉芽肿型垂体炎的临床特点

（五）黄色瘤性垂体炎

自1998年以来，约有20例黄色瘤性垂体炎病例报道，病变以泡沫状组织细胞和巨噬细胞浸润为主，亦可伴有浆细胞和淋巴细胞增多，病程较长者可见纤维化和腺泡被毁，女性患病率约为男性的2倍。黄色瘤性垂体炎多见于年轻人，其特点是垂体混合性炎症细胞浸润，包括泡沫型组织细胞（foamy histiocyte）、浆细胞、多核巨细胞、成熟的小淋巴细胞，可继发于颅咽管瘤，常波及垂体柄和下丘脑，因而头痛和视野缺失更常见。本病的预后较佳，因为其对糖皮质激素的反应不如其他垂体炎，部分导致垂体功能减退症。

（六）自身免疫性多内分泌腺综合征伴垂体炎

自身免疫性多内分泌腺综合征（APS）的发病基础为多种器官特异性自身免疫损害，自身抗体可作为本综合征的标志物。Bellastella等分析了700多例APS患者的抗垂体抗体变化。结果发现，APA阳性是预期患者发生自身免疫性垂体炎的可靠指标，其滴度越高，风险越大，其中3型和4型APS的风险更高（表7）。

表7APS伴和不伴垂体抗体的临床特点

注：APS：autoimmune polyendocrine syndromes，自身免疫性多内分泌腺综合征；APA：antipituitary antibody，抗垂体抗体

APS波及腺垂体，患者的血清PIT-1抗体呈阳性反应，称为PIT-1抗体综合征，多见于日本人，患者往往还伴有GH、PRL和TSH缺乏症。发病机制未明，唾液酸乙酰酯酶是调节B淋巴细胞抗体生成的关键因素，SIAE缺陷者的T1DM和其他自身免疫性疾病风险明显增高，PIT-1基因缺陷或阻滞型抗体患者也导致垂体多种激素缺乏症，因此认为PIT-1抗体综合征是一种与APS相关的特殊自身免疫综合征。PIT-1抗体综合征伊匹单抗（ipilimumab，易普利姆玛）是一种新型免疫治疗药物，主要用于治疗转移性黑色素瘤或肾细胞癌。这种药物偶尔诱发垂体炎。此外，临床上不少病例的自身免疫性病变过程典型，但达不到自身免疫性多内分泌腺综合征的诊断，一般可笼统地称为自身免疫性垂体炎。

易普利姆玛是一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）分子。CTLA-4影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛的作用机制是增强人体免疫系统识别并攻击黑色素瘤癌细胞的能力。美国FDA于2011年3月25日批准易普利姆玛用于治疗晚期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射。CTLA-4是一种T淋巴细胞的负调节因子，可抑制其活化。易普利姆玛与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体（CD80/CD86）的相互作用。阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖。易普利姆玛对于黑色素瘤的作用是间接的，可能是通过T细胞介导的抗肿瘤免疫应答而发挥抗肿瘤作用。但是，易普利姆玛可引起自身免疫性垂体炎，临床表现往往以头痛和垂体功能减退为突出，其与淋巴细胞性垂体炎的鉴别见表8。CTLA-4单克隆抗体引起的垂体炎的诊断与处理见图1。

表8易普利姆玛引起的垂体炎与经典淋巴细胞性垂体炎的比较

图1CTLA-4单克隆抗体引起自身免疫性垂体炎的诊断与处理

DEX：地塞米松；ECG：心电图

二、自身免疫性垂体炎与妊娠

妊娠对自身免疫性垂体炎有明显影响，妊娠出现选择性暂时性免疫耐受和非免疫抑制（表9），自身免疫性垂体炎多在妊娠后期或产后早期发病，增大的垂体压迫脑膜时出现头痛，当视交叉受损时引起视野缺失。

三、诊断与治疗

当患者存在头痛、视力障碍或垂体功能减退表现时，应想到垂体炎可能。如果MRI显示垂体炎改变，一般可以确立诊断，Gd-DTPA增强扫描显示垂体信号不均一，垂体组织向垂体窝不对称伸展，而神经垂体的高信号消失，伴有抗垂体抗体升高更支持其诊断。

各种类型的垂体炎均可首选糖皮质激素治疗，但治愈率仅30%～50%，糖皮质激素治疗失败的主要原因是：①剂量或疗程不足（一般要求连续治疗3～6个月以上，并用低剂量维持3个月左右）；②病期长，垂体已经部分纤维化；③高泌乳素血症；④诊断错误。此时需要重新评价诊断，必要时活检。如果诊断无误，可考虑改为甲泼尼龙注射治疗，或加用其他免疫抑制剂治疗，如甲氨蝶呤、环孢菌素-A或硫唑嘌呤等。如果血清PRL升高，应同时应用溴隐亭治疗。发生显著颅高压或视力减退-视野缩小时，应采用手术治疗。

表9妊娠诱导胎盘-蜕膜界面免疫耐受的机制