垂体腺瘤位居颅内肿瘤发病率第三位，其中约1/3的患者为临床垂体无功能腺瘤（clinically non-functioning pituitary adenomas，CNFPAs）。患者可能完全无症状，因其他原因进行影像学检查时才首次发现。

一、流行病学

随着影像学技术的飞速发展，尤其是磁共振成像在神经影像学领域的进展，全球范围内垂体意外瘤的检出率显著增加。国外尸检证实的垂体瘤的发病率为11%，而CT和MRI发现垂体意外瘤的发病率分别高达4%～20%和10%～38%。其中90%以上为无功能腺瘤，9%为颅咽管瘤或Rathke囊肿。我国尚缺乏垂体无功能瘤的流行病学数据。

二、病理生理

无功能垂体腺瘤的发病机制学说纷纭，包括基因和表观遗传学机制，激素刺激，生长因子过度分泌，垂体干细胞功能紊乱和miRNA失调所致肿瘤细胞生长和增殖等。

1.基因突变学说

MEN1基因胚系突变患者中垂体瘤的外显率为15%～50%，其中无功能垂体腺瘤相对少见。MEN4综合征中，患者可出现垂体腺瘤，部分为无功能垂体腺瘤，其发病机制为CDKN1B基因胚系突变。另外，部分文献报道了芳香烃受体相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP）基因胚系突变、PIK3CA基因体细胞激活突变与无功能垂体腺瘤的发生相关。

2.基因调控学说

主要包括表观遗传学机制和小非编码RNA（small non-coding RNA），启动子区甲基化在垂体无功能腺瘤的发生中发挥一定的作用。尤其是肿瘤抑制蛋白p16，常在无功能腺瘤中表达下降。另外，启动子区甲基化所致GADD45g基因表达下降也是无功能腺瘤组织中常见的表现。miRNA是近年来该领域的研究热点之一。无功能垂体腺瘤中miRNA的表达也和正常组织之间存在差异，其中一些表达下调的miRNA定位于印迹的DLK1/MEG3位点，该位点具有抑癌活性。差异表达的miRNA具有调节转化因子β信号通路和Wee1等有丝分裂抑制因子活性的作用，同时调节Notch信号通路。

3.相关信号通路研究

与其他器官中的肿瘤发生机制类似，无功能垂体瘤发生过程与一些重要的信号通路（MAPK，p53 TGFβ，Jak-STAT）、细胞间相互作用（细胞间、细胞与细胞外基质成分之间）和信号转导（转录因子活性、受体结合）的变化相关。其中比较明确的是PI3K/Akt/mTOR和Raf/MEK/ERK途径，以及p53和Wnt信号通路的改变。

4.干细胞学说

包括垂体无功能腺瘤在内的垂体腺瘤中发现了垂体干细胞，这些细胞在体外具有单克隆增殖和多能分化的特点，表达干细胞标志物，接种至裸鼠体内可形成肿瘤。同时，与干细胞相关的基因，包括Notch基因通路相关成员在垂体腺瘤中表达的变化也支持这一观点。

5.血管生成异常

血管生成因子在正常垂体组织和垂体腺瘤组织中均有表达。血管内皮生长因子（VEGF）在垂体无功能腺瘤中的表达明显增加，但目前认为血管生成异常并非垂体无功能腺瘤发生的始动环节，而是促进了垂体瘤的发生和增殖。

6.免疫节点（immune check points）

近年来细胞免疫在肿瘤发生机制中的研究呈指数级增长，其中的热点之一是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand-1，PD-L1）。近期有研究者在无功能垂体腺瘤组织中检测到PD-L1 mRNA和蛋白水平表达低于有功能的垂体瘤，而PD-1表达水平则增加。这些结果提示无功能垂体瘤的生长可能受到适应性免疫抑制机制的调控。

三、临床表现

无功能垂体腺瘤（包括大部分促性腺激素细胞腺瘤）在早期通常无任何临床表现，常在肿瘤体积增大引起占位效应并产生症状时才被发现，或者在应激的情况下由于腺垂体储备功能不足而出现垂体危象时才被识别出来。主要的临床表现包括两大方面：

1.腺垂体功能减退

由于腺瘤压迫正常垂体组织所致，和肿瘤的大小相关。微腺瘤常不会导致腺垂体功能减退。大腺瘤在大多数成年患者通常首先表现为低促性腺激素性性腺功能减退，女性患者表现为月经稀发甚至闭经、不孕不育，男性患者表现为性功能减退、不育。生长激素缺乏症方面，儿童患者可表现为生长迟缓，成年患者则表现为体成分的改变，肌肉减少和力量减弱、脂肪增加等。继发性甲状腺功能减退通常临床表现不典型，患者可有乏力、便秘、怕冷、情绪低落等表现。继发性肾上腺皮质功能减退在早期表现亦不典型，但在应激的情况下可由于糖皮质激素储备不足而出现垂体危象，患者可有食欲缺乏、乏力、恶心、呕吐、低血压甚至休克。

2.鞍区占位的表现

无功能腺瘤如压迫视神经，可导致视力下降和视野缺损，可累及单眼或双眼，典型的表现为颞侧视野缺损，严重时可导致全盲。视力障碍通常逐渐发生，因此很多患者在病程早期往往并不在意。如侵蚀鞍底骨质，可导致脑脊液鼻漏，如侵及海绵窦，可出现海绵窦综合征相关表现，如复视。部分患者可出现其他症状，其中头痛是最常见的表现，可发生于30%～40%的患者，可能为蝶鞍扩大所致。垂体卒中较为罕见，可导致剧烈头痛和视力障碍。

四、病理诊断

2017年世界卫生组织第4次修订内分泌器官相关肿瘤的病理分型，对垂体和鞍区肿瘤的分类进行了全新的阐述。新版分型仍将免疫组化染色作为主要的辅助技术手段，明确了转录因子在垂体瘤分类中的地位，强调根据细胞分化来源进行分类，根据垂体激素免疫组化染色进行分类，必要时加做转录因子及辅助因子免疫组化染色。临床无功能或是“寂静”的腺瘤中，80%～90%为促性腺激素细胞腺瘤。免疫组化染色阴性的垂体瘤定义为零细胞瘤，而促性腺激素细胞腺瘤通常无激素分泌增多的临床症状，由于细胞异质性及染色技术差异等原因，不同肿瘤个体以及同一肿瘤的不同部位，β-TSH、β-LH、α-亚单基免疫组化结果存在差异，但是促性腺激素细胞腺瘤起源于SF-1细胞系，结合转录因子SF-1免疫组化染色，可将激素阴性的这部分促性腺激素细胞腺瘤与零细胞腺瘤鉴别开来。

五、术前评估

潜在的腺垂体功能减退为手术带来了一定的风险，因此术前腺垂体功能的评价至关重要。应详细询问病史，着重记录腺垂体功能减退的可能的情况，儿童患者应记录身高、体重并绘制生长曲线。测定清晨血总皮质醇、ACTH、24小时尿游离皮质醇、GH、IGF1、FSH、LH、T、E2、PRL、FT3、FT4、T3、T4、TSH 等评价腺垂体功能，部分患者可因垂体大腺瘤压迫垂体病，阻碍下丘脑对产泌乳素细胞的正常抑制作用，而导致血清泌乳素轻度升高，需要和垂体泌乳素瘤相鉴别。

影像学检查方面，增强MRI优于CT，分辨率更高，能更好地评价占位与周围结构的关系，尤其是肿瘤与视交叉、海绵窦等重要神经和血管之间的比邻关系。MRI还可以识别垂体内出血，以及提供与其他鞍内占位的鉴别信息。

术前应请眼科会诊，对患者的视力和视野进行准确的评价。

长期的腺垂体功能减退的患者代谢综合征的发生风险比普通人群有所增高，应完善心脏及大血管超声等评价心脏功能。

另外，垂体无功能腺瘤可以是多发性内分泌腺肿瘤综合征Ⅰ型（multiple endocrine neoplasmia type Ⅰ）的组分之一。MEN1是一种罕见的遗传性疾病，其经典表现是同一名患者同时或先后出现甲状旁腺、垂体及胰岛细胞肿瘤，部分患者可以合并脂肪瘤、类癌等其他组分。因此在垂体无功能腺瘤诊断时，应对可能的MEN1的病史和家族史进行评价，必要时进一步进行相应的激素和影像学评估。

六、治疗

（一）治疗目标

本病的治疗目标是切除肿瘤，解除肿瘤对正常腺垂体的压迫，恢复腺垂体的功能，术中需要尽量保护正常腺垂体和周围重要结构如视交叉、颈内动脉和海绵窦神经等。

（二）治疗方法

1.观察

首诊时肿瘤最大径< 1cm的微腺瘤，可以动态观察，每年复查鞍区增强磁共振。最大径在1～2cm的垂体腺瘤，如果存在视交叉受压，即使患者没有视力下降、视野缺损等视神经受损症状，在手术技术成熟的诊治中心，可以考虑经鼻蝶窦入路微创手术，如果患者暂时无手术意愿，应该每6～12个月复查鞍区增强磁共振和视神经功能检查，如果肿瘤增大或出现视神经功能障碍，建议手术。肿瘤直径大于2cm的患者，原则上建议手术，对拒绝手术的患者，需要按照上述6～12个月的周期复查磁共振和视力、视野等视神经功能。

2.手术治疗

手术治疗是垂体无功能腺瘤的最主要的一线治疗方法，目前经鼻蝶窦入路已经成为最常用、最安全的微创手术入路。垂体无功能腺瘤手术治疗的指征包括：①肿瘤占位引起视力下降、视野缺损、神经功能缺失或梗阻性脑积水；②因肿瘤压迫正常腺垂体导致的垂体功能低下；③急性垂体卒中。根据术者和医疗机构的经验，可采用经鼻蝶窦入路显微镜下或者内镜下手术。对残留或复发的垂体无功能腺瘤，如果手术的风险不大，可以再次手术；对局限在海绵窦内或手术也难以切除的患者，可以选择放疗。详细见第五章垂体外科手术章节。

3.放射治疗

一般作为手术后残留肿瘤的辅助治疗。目前可采用立体定向放射外科治疗如伽玛刀和射波刀、三维适型调强放疗或普通放疗。立体定向放疗后5～10年的肿瘤控制率可达到85%～95%，30%～60%的患者可能会出现垂体功能低下。临床实践中，影像学侵袭性生长的垂体无功能腺瘤，特别是病理结果显示Ki-67活性增高或者伴有肿瘤细胞核分裂象的患者，建议手术后近期（术后3个月后）开始放疗。

4.药物治疗

①多巴胺受体激动剂：除了泌乳素分泌细胞表达D2-受体（D2R），多数垂体腺瘤细胞也表达多巴胺受体。所以，垂体无功能腺瘤用多巴胺受体激动剂如溴隐亭或卡麦角林治疗部分患者有效。治疗的目的不像垂体泌乳腺瘤那样使肿瘤缩小，更重要的作用是抑制肿瘤生长，从而避免二次手术或放疗。此外，对于垂体无功能大腺瘤或巨大腺瘤因垂体柄效应导致的泌乳素升高，口服多巴胺受体激动剂能降低泌乳素水平，但难以缩小肿瘤体积；②生长抑素类似物：由于垂体无功能腺瘤可以表达部分生长抑素受体，理论上使用生长抑素类似物可能会抑制垂体腺瘤细胞的增殖，但临床上尚没有用生长抑素类似物治疗垂体无功能腺瘤；③替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是口服烷化剂，常用于胶质瘤患者的化疗。小范围的临床研究将替莫唑胺用于难治性或复发性垂体无功能腺瘤的治疗，目前尚未将该药用于垂体无功能腺瘤的适应证用药中。