垂体腺瘤（pituitary adenoma，PA）是颅内常见的肿瘤之一，约占颅内肿瘤的15%，并呈逐年增加的趋势。最新流行病学调查显示：垂体腺瘤的人群患病率由7.5/10万～15/10万上升为75/10万～113/10万，升高近十倍之多。而且，在正常人尸检和影像学检查中，垂体占位发现率高达14.4%～22.5%。从高发病率和临床发病率之间的巨大差异可见，绝大多数垂体肿瘤发生后不再继续增长，对患者亦没有影响，临床随诊观察即可，不需要任何治疗。垂体腺瘤通常表现为良性肿瘤的生长特性，可以通过手术、药物及放射治疗等方法治疗，多数患者可获得治愈。但是部分垂体腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，肿瘤生长较一般垂体腺瘤迅速，即使联合手术、药物和放射（γ刀）等治疗，仍然难以控制肿瘤生长，肿瘤常在治疗后早期复发，患者预后较差，此类肿瘤被称为难治性垂体腺瘤（refractory PA or aggressive PA）。按照目前WHO肿瘤分类标准，只有在垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移时，才可定义为垂体腺癌（pituitary carcinoma，PC），其发病率极低。难治性垂体腺瘤及垂体腺癌严重影响患者生活质量，甚至导致患者死亡。近年来，随着人们对垂体腺瘤研究的深入和国家医保政策的全面落实，难治性垂体腺瘤及垂体腺癌越来越受到重视。基于难治性垂体腺瘤临床表现的多样性、诊断的复杂性以及治疗方法的多选择性，2017年WHO垂体肿瘤分类、2018年欧洲难治性垂体腺瘤共识、中国难治性垂体腺瘤治疗专家共识均对其进行了重点描述。北京协和医院神经外科2011年在国内首次报道一例典型难治性垂体腺瘤，并在国内外首次提出了难治性垂体腺瘤的诊断标准，之后又对其开展了包括3项临床药物试验性治疗的多种临床研究及转化研究。2015年，首次在国际上提出的难治性垂体腺瘤（refractory pituitary tumor）的诊断标准，得到了众多学者的关注和支持。本文结合我们自己的治疗经验，对难治性垂体腺瘤及垂体腺癌做一概述。

一、定义

2017版WHO垂体肿瘤分型已发布，废除了“非典型垂体腺瘤（atypical PA）”的称谓，明确提出“难治性垂体腺瘤”的概念，并定义为“难治性垂体腺瘤的特点是影像学上呈侵袭性生长，生长速度较一般垂体腺瘤快，虽经手术、药物治疗及放疗等多模式标准化治疗，肿瘤仍继续生长和（或）激素超量分泌严重影响患者健康，但肿瘤尚未出现颅脑椎管内转移或远处转移”。在此分类中，只是提出了难治性垂体腺瘤的概念和临床特征，但缺少辅助诊断难治性垂体腺瘤的分子标志物，仍需进一步完善。

因难治性垂体腺瘤诊断标准尚未统一，又缺乏大规模的流行病学调查，准确的患病率尚未可知。但是根据文献报道，难治性垂体腺瘤可能占垂体腺瘤的18%。难治性垂体腺瘤中，以促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和催乳素细胞腺瘤为主。2017版WHO肿瘤分型中，明确静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤、Crook细胞垂体腺瘤、多激素Pit1阳性垂体腺瘤、稀疏颗粒型生长激素细胞垂体腺瘤和男性催乳素细胞垂体腺瘤更容易演变成难治性垂体腺瘤。

只有在垂体腺瘤出现了颅脑椎管内转移或全身其他系统转移时，才可诊断为垂体腺癌。垂体腺癌罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右，多发生于30～50岁。

二、病理生理

难治性垂体腺瘤组织结构与正常良性垂体腺瘤并无明显差异，但细胞分化不良，胞核大小、形状、染色均不一致，有较多的核分裂象。难治性垂体腺瘤可能具备之前肿瘤分类中“不典型垂体腺瘤”三大标志物之一（Ki-67≥3%，增加的有丝分裂计数，p53表达阳性），但是亦有些肿瘤细胞可能不具备这些特征。一般首诊时即表现出影像学侵袭性和细胞高增殖活力，即使经联合手术、放疗及药物等常规治疗，仍然难以控制肿瘤生长，且肿瘤细胞生长速度加快。

垂体腺癌可由良性垂体腺瘤过渡至难治性垂体腺瘤并进一步恶性变而来，亦可能起病即为恶性的垂体腺癌，伴随蛛网膜下腔转移或全身其他系统的远处转移病灶。因此，难治性垂体腺瘤为良性垂体腺瘤到垂体腺癌之间的过渡阶段，因此，除了无蛛网膜下腔转移或远处转移，难治性垂体腺瘤细胞的病理组织学结构与垂体腺癌无明显差异。

三、诊断

由于难治性垂体腺瘤的概念刚刚提出，很多研究尚不完善，缺乏统一的诊断和治疗标准。在2017年WHO垂体腺瘤分类中，难治性垂体腺瘤的概念更多是从肿瘤生物学行为及临床转归角度对肿瘤进行定义，主观性强，缺乏可量化的诊断指标或分子标志物。北京协和医院垂体腺瘤多科协作团队自2009年首次报道难治性垂体腺瘤，历经10年研究，提出其诊断标准应包括以下四点：①肿瘤影像学上呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67标记指数≥3%；②即使手术全切，肿瘤短期（6个月）内复发；③手术、药物治疗和放射治疗等常规治疗后肿瘤继续生长；④全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。

迄今为止，尚无明确的分子标志物可协助诊断难治性垂体腺瘤或提示肿瘤预后。临床上，Ki-67标记指数仍是目前相较其他组织学和临床标志物的唯一的难治性垂体腺瘤的预测标志物。当某些垂体腺瘤的Ki-67标记指数≥3%，且p53广泛阳性及有丝分裂计数>2/10高倍视野下，提示垂体腺瘤具有进展为难治性垂体腺瘤的倾向。自2014年底获得医院伦理会批准后，本中心已入组并治疗44例难治性垂体腺瘤患者，总体有效率达60.0%，目前正在进一步总结完善难治性垂体腺瘤的定义，并寻找具有良好的诊断和预后评价价值的生物标志物。

确诊难治性垂体腺瘤后，需要对患者进行全面的评估，包括：患者临床表现及全身其他系统功能评估，下丘脑垂体激素水平评估，首次病理评估，最后是排除垂体腺癌。

①垂体腺癌的排除诊断：所有考虑难治性垂体腺瘤的患者，应行头颅、全脊髓MRI及全身PET等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶；②常规病理学及肿瘤活性评估：需要对肿瘤进行二次组织病理学分析，包括垂体激素染色、转录因子和增殖标志物检测。目前，用于肿瘤增殖活性评估的分子标志物仍然十分缺乏，Ki-67、p53和有丝分裂计数常被用于初步判断肿瘤的增殖性和侵袭性活力。肿瘤Ki-67≥3%、p53（+）及有丝分裂计数升高，常常提示肿瘤增殖活力升高。如果Ki-67≥3%合并p53（+），或者Ki-67≥3%合并有丝分裂计数升高，则提示预后较差。

垂体腺癌的诊断必须依赖颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，因此，一旦疑诊难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，应行头颅、全脊髓MRI及全身PET等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶。

四、治疗

难治性垂体腺瘤及垂体腺癌的诊疗必须依赖垂体多学科团队（multidiscipline team，MDT）。垂体腺瘤多学科团队一般由神经外科、内分泌科、放疗科、放射影像科、病理科、肿瘤科、神经眼科等专业医生所组成。多学科团队的诊治贯穿难治性垂体腺瘤患者的终身，负责患者的诊断、影像和全面内分泌评估、最佳治疗模式的选择、各种治疗之间的合理组合衔接配合以及终身随访。

所有难治性垂体腺瘤患者进行放疗、药物治疗前，需考虑是否具备手术的可能性。最大限度的切除肿瘤，可以明显改善患者预后，并提高放、化疗的疗效。但是难治性垂体腺瘤手术常难以完全切除原发鞍区病灶，常常需要反复多次手术，包括分期经蝶窦和开颅手术。

所有难治性垂体腺瘤患者，均应考虑进行放射治疗。但是大部分难治性垂体腺瘤患者已接受过一次或多次放射治疗。因此，在决定放疗前，多学科团队需要综合评估患者的全身状态及放疗耐受性。目前有关难治性垂体腺瘤的放疗资料极其有限，但包括普通分割外照射放疗和立体定向放射（外科）治疗，均为有效控制肿瘤生长的治疗手段。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是难治性垂体腺瘤的一线化疗药物。但目前国内药品说明书的适应证中未列入难治性垂体腺瘤，临床使用前应先向医院伦理委员会申请，经审核通过，并向患者充分交代病情及药物可能的副反应，在患者签署知情同意书后方可开始使用。在开始替莫唑胺治疗前，多学科团队（MDT）应综合评估原治疗药物的使用规范程度和疗效。在足程、足量使用溴隐亭、卡麦角林、生长抑素等常规药物仍不能控制肿瘤生长及激素超量分泌后，应考虑尽早开展替莫唑胺治疗。替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌时，常用的是5/28方案，即：第一周期，替莫唑胺（TMZ）150mg/m²，1次/日，连续用药5天，休息23天（28天为一个周期）；若耐受性良好，从第二个周期以后剂量可增至200mg/m²。药物使用3个周期后可进行疗效评价。如判定有效，建议至少使用6个疗程。目前尚无研究表明，延长用药时间可以改善患者获得持续缓解的状况。但是，随着随访观察时间延长，出现肿瘤再次进展的患者就会增多。对肿瘤标本进行MGMT的免疫组化染色，染色阳性程度越高，提示预后不佳。

越来越多研究证实信号通路在催乳素腺瘤的发生发展中起着重要作用。其中AMPK信号通路是调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡的重要通道，其下游可以影响mTOR通路，近两年的研究认为其在多种神经内分泌肿瘤中起到了重要的作用，我们的前期研究发现：在细胞和动物水平上，AMPK信号通路激活可以促进催乳素腺瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。二甲双胍，作为临床最为常见的双胍类口服降血糖药，具有激活AMPK通路的作用。我们的前期研究发现：在细胞学水平上，二甲双胍可以有效地降低MMQ和GH3细胞ERα和ERβ的表达从而抑制其生长、促进凋亡，并少量上调D2R表达。因此，我们在经过伦理会审核批准后，在2例难治性垂体泌乳素腺瘤患者中将二甲双胍和溴隐亭联用，均取得了良好的效果。针对难治性垂体催乳素腺瘤，溴隐亭联合二甲双胍治疗的难治性催乳素腺瘤的单中心临床研究，在随访的7例患者中，具有良好的治疗效果。同时，我们前期研究发现：EGFR在垂体ACTH腺瘤中存在过表达，且过表达的EGFR促进肿瘤发生和进展。结合拉帕替尼（lapatinib）在治疗难治性催乳素腺瘤中的成功经验，本中心注册了拉帕替尼治疗库欣病多中心研究，目前正在招募患者。

针对垂体腺癌，为了控制转移灶引起的症状，需要切除转移灶。同时尽快开展放疗和替莫唑胺治疗。

五、随访和预后

难治性垂体腺瘤生存周期尚无准确数据，但因肿瘤无法控制，预后较差。因此，一旦确诊难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，必须终身随访，原则如下：①强调健康宣教，嘱咐长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性，并给予随访卡，告知随访流程；②常规随访间隔建议为3～6个月，且每次随访均需完成MRI及垂体激素检测，需要时进行激素替代治疗。随访间隔需要结合既往肿瘤的大小、生长速度以及与视神经等重要结构的密切程度等因素。如患者处于替莫唑胺以及其他化疗药物相关治疗过程中，需提高随访密集程度；接受放射治疗的患者，需密切随访全面的垂体功能情况，针对垂体激素缺乏症等放疗并发症及时开展激素替代治疗。

六、总结

难治性垂体腺瘤及垂体腺癌与良性垂体腺瘤不同，患者预后很差，需要临床医师提高重视程度。建立完备的难治性垂体腺瘤患者的资料库及生物样本库，开展临床和转化研究，探索相关病因、发病机制以及靶向诊治是今后努力的方向之一。