王海涛教授:遗传性前列腺癌的临床问题和研究进展
2024-06-14
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近年来,中国前列腺癌(prostate cancer,PCa)的发病率和死亡率快速增长,2015年度最新数据显示,中国每年PCa新发病例超过6万例,死亡病例达到2.66万例。然而,前列腺癌的确切发病机制尚不清楚,作为一种复杂的多因素疾病,其发病与环境和遗传等因素紧密相关,其中遗传因素占据重要作用。根据北欧双胞胎的长期随访研究,遗传因素占PCa发病风险的42%-57%[1]。因此,遗传研究对PCa的筛查、诊断及治疗的管理具有重大意义,需要我们积极探索。


一、临床问题


(一)当前PCa筛查、诊断及治疗管理的局限性


截至目前,临床上对于PCa的筛查、诊断及治疗的管理存在的重大临床问题总结如下:


1.筛查标准存在局限性。


普遍的PCa筛查会导致过度诊疗,而较为严格的标准,如结合个体年龄、种族和肿瘤家族史进行PCa的筛查,可能会遗漏一大部分需要早期筛查的高危人群。


2.诊断手段存在局限性。


当前,临床上最常用的PCa筛查和监测的生物标志物是前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA),该指标的检查一定程度上降低了PCa的死亡率,但对良恶性疾病的区分缺乏特异性,容易造成不必要的前列腺穿刺。此外,虽然临床上基于PSA进行PCa风险分层,但对该疾病的预后判断准确度存在异质性。


3.PCa的治疗存在局限性。


当前,临床中最常用的治疗手段为:内分泌治疗、手术治疗、化疗、放疗等。最新的研究表明,存在基因突变的进展期PCa患者中,50%的患者错过了靶向治疗的最佳时机[2],大大提高了此类患者的死亡率。

近几年,PCa的基因学研究有了一定进展,发现不同临床表型PCa的遗传背景存在很大的异质性。临床基因检测的应用有助于揭示PCa的个体差异,进而指导PCa个体化的筛查及治疗。


二、研究进展


(一)遗传因素在前列腺癌发生发展中的作用


早在1960年,就有研究发现前列腺癌的发生与遗传密切相关。2003年,2个大型的Meta 分析发现有前列腺癌家族史的男性患前列腺癌的风险明显提高。其中第一亲缘关系(爷爷、父亲和儿子)的患病风险显著高于非直系亲属,分别为 2.22与1.88。遗传风险在60岁前最高,此后随着年龄的增加发病风险逐年下降。1997 年,Page WF 等对31 848对双胞胎展开队列研究,结果发现单卵双胞胎中前列腺癌的发病一致性比双卵双胞胎更加明显。同年,AhlbomA[3]也开展了包含10 503对双胞胎的研究。与Page WF的结果类似,单卵双胞胎中PCa的发病一致性远高于双卵双胞胎,分别为20% 和 4%,二者具有统计学意义。2000年,44 788例来自瑞典、丹麦和芬兰的双胞胎队列研究同样证实单卵双胞胎中PCa发病一致性高于双卵双胞胎[4]。这些结果均进一步证实了遗传因素在PCa发生发展中的作用,因此,探讨与前列腺癌发病相关的基因和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)可为PCa的诊断、预防和靶向治疗提供一定依据。


(二)与前列腺癌密切相关的遗传突变


目前市场上针对PCa开发了肿瘤组织、细胞游离DNA以及循环肿瘤DNA的多项体细胞遗传突变检测。然而,种系遗传突变检测却被忽视,该检测包含了重要的疾病易感性遗传信息,一方面有助于提早筛查到PCa的易感个体,提早预防;另一方面也可以提示患者预后。当前,与PCa发生、进展密切相关的种系遗传变异包括单核苷酸多态性(SNPs)和低频高外显率基因(high penetrant genes,HPGs)突变。


(1)SNPs:


人群中普遍存在 SNPs,基因组相关性研究(genome-wide association studies,GWAS)发现100多个与PCa易感性相关的SNPs,其中在中国人群中明确了29个。尽管单个的SNPs对PCa的风险预测性能不高(OR:1.04~1.82),但它们具有“累积效应”。越来越多的研究证实SNPs的基因风险评分在前列腺穿刺及重复穿刺中的临床价值。总之,临床上,将SNPs的检测结果与临床信息相结合(PSA、家族史等),有利于对人群PCa的患病风险进行分层,进而采取相应的筛查策略。可见,基于SNPs的遗传咨询有利于减少不必要的前列腺穿刺,进而指导治疗决策。


(2)林奇综合征:


林奇综合征(Lynch syndrome,LS)是常染色体显性遗传病,是由种系脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)错配修复(mismatch-repair,MMR)基因突变引起的多发肿瘤综合征。临床上,可能发生突变的DNA MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2等,以上任何一个基因突变后均可导致微卫星不稳定性增加,且突变的累积可以导致细胞的恶性转化及肿瘤的形成;此外,此类突变也会导致患者对其他肿瘤的易感性增加。Ryan等[5]研究发现MMR突变携带者发生PCa的RR值为3.67。对198例LS家系内的98例PCa患者分析表明,携带MMR突变者累积发生PCa的风险是正常人群的2倍。此外,最近的研究指出,MMR基因缺陷可能与实体瘤对PD1抑制剂的敏感性相关[6],这一结论对于临床上指导PCa治疗可能存在潜在的价值。


(3)DNA错配修复基因:


Robinson等研究发现40%~60%的转移性去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)患者存在雄激素受体(androgen receptor,AR)DNA错配修复、胞内磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、Wnt信号通路(Wnt signaling pathway)等基因突变。笔者基于(美国)食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准上市的分子靶向药物,运用cBioPortal 工具对该研究的 150例CRPC患者的相应靶基因突变情况进行系统分析,进一步证实了精准医学在CRPC治疗中的价值[7]。近年来,Pritchard等[8]分析了692例转移性前列腺癌患者中与常染色体显性肿瘤易感综合征相关的20个DNA修复基因的胚系突变情况,发现82例患者中存在16个DNA修复基因、共84个突变位点的胚系突变,占总人数的11.8%;其中,最常见的突变位点是BRCA2(37例,占5.3%),其他突变包括:ATM、细胞周期检查点激酶2基因(Checkpointkinase2,CHEK2)、乳腺癌 1 号基因(breastcancer1,BRCA1)、重组酶 RAD51D(DNA repair RAD51-like protein D)和乳腺癌易感基因相关蛋白2(PALB2)。但这一研究显示种系DNA突变情况可能与诊断年龄和 PCa家族史无相关性。癌症基因组图谱(TCGA)中的 499例局限性前列腺癌患者中有23例患者(23/499,4.6%)存在DNA修复基因的胚系突变,因此,针对这些突变的DNA 修复基因位点进行相关研究,有望使前列腺癌的防治策略发生改变。


BRCA基因作为最常见的种系突变基因,近年来成为研究的热点。有研究证实:男性BRCA1/2突变与PCa的发生发展、预后及对药物的反应关系密切。首先,BRCA1/2种系基因突变增加了PCa的易感性,特别对于早期诊断的PCa患者。≤65岁 PCa人群的研究发现,BRCA1和BRCA2突变可使 PCa的发生风险分别增加3.6倍和8.6倍;其次,BRCA1/2突变与PCa侵袭性增加及不良预后相关。Castro等[9]对2019例PCa患者(18例BRCA1携带者、61例BRCA2携带者和1940例未携带突变者)进行分析发现,BRCA1/2突变与PCa侵袭性增加、淋巴结受累增加及诊断时发生远处转移相关,且突变者中位总生存期明显缩短。此外,BRCA1/2和ATM突变状态可用于区分致死性和惰性PCa,且与PCa早期死亡和生存期缩短相关,提示同时携带有遗传性BRCA1/2和ATM突变的患者更容易因PCa死亡,并且更易引起早期死亡。总之,BRCA突变不仅有助于指导PCa筛查,而且对靶向治疗及化疗也有指导作用。如ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitors)应用于含有BRCA突变的CRPC患者的Ⅱ期临床试验证实,DNA修复基因突变与PARP抑制剂的反应性相关[10]。此外,研究证实对于携带BRCA基因突变的mCRPC患者对以铂类为基础的化疗药物敏感,且携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者对阿比特龙和恩杂鲁胺的疗效更好[11]。


此外,Boysen等研究发现,调节DNA双链断裂修复的SPOP(speckle-type POZ)基因突变可导致CRPC患者基因的不稳定;SPOP基因的突变可以增加CRPC患者对多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的敏感性。因此,在临床中要针对性地为合适的患者选择PARP抑制剂治疗,才可更有效地预测其疗效。


(4)其他基因:


HOXB13是一个与前列腺发育相关的基因,HOXB13G84E突变增加遗传性PCa的发病风险,且在早期诊断及有家族史的亚组中更加明显。Ewing等对94例有家族史的PCa患者进行测序,对比分析5083例 PCa患者和1401例对照人群,发现HOXB13基因中“G84E”位点突变与遗传性PCa相关。此外,HOXB13突变似乎与 PCa侵袭性增加相关,但差异无统计学意义。


Cybulski等对波兰3750例PCa患者及39 566例对照者进行基因测序,发现病例组携NBS1突变的频率明显高于对照组(1.4% vs 0.4%,P=0.0003),且54个月的随访发现,携带NBS1突变与PCa高死亡率相关(49% vs 72%,HR=1.85,P=0.008)。此外,报道也指出CHEK2基因突变与PCa的发生的风险相关(OR=1.9,P﹤0.001),诊断年龄≤60岁的患者中CHEK2基因突变的OR值为2.3。


(三)遗传咨询在遗传性PCa中的临床应用


PCa多基因检测已成为现实,但目前临床上还没有关于PCa基因检测和遗传咨询的指南,也没有共识指导商业化的基因测序解读。特别是当临床上怀疑为遗传性PCa时,基因检测和遗传咨询一方面可以评估肿瘤风险,另一方面也可以指导临床决策。2017年费城PCa专家共识会议讨论了基因检测在遗传性PCa中的应用以及基于基因测序结果指导PCa的遗传咨询、筛查和临床管理[12],该共识推荐存在家族史的PCa患者进行遗传咨询及种系基因检测,但即使是散发PCa患者,亦可能携带BRCA1/2等突变基因;且有些遗传风险评分极高(即携带多个PCa风险SNPs)的患者,PCa发病率亦明显升高。因此,基于家族史的基因检测或遗传咨询显然存在极大的局限性。2017年圣加伦(St.Gallen) 国际晚期前列腺癌专家共识会议[13]上,专家们就遗传咨询与基因测序各抒己见:对于新诊断为转移性PCa患者,20%的专家推荐对大多数患者进行遗传咨询和检测;62%的专家赞成仅对少数患者进行检测;其中,95%的专家支持对存在家族史的患者进行检测;74%的专家推荐年龄≤60岁的PCa患者进行基因咨询和检测。且61%的专家推荐患者进行全基因组测序,15%专家仅赞同检测BRCA1、BRCA2和ATM。但是对于存在BRCA1,BRCA2或ATM种系突变的患者,92%的专家并不推荐预防性使用根治性前列腺切除术(radical prostatectomy,RP)。对于复发风险较低的局限性PCa患者,45%专家反对积极监测;对于中度或高度复发风险的局限性PCa患者,52%专家更推荐RP,而不是放射治疗(radiation therapy,RT)。2018年,中国抗癌协会泌尿男性生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组就应用二代测序技术(next generation sequencing,NGS)在已确诊为前列腺癌患者的基因检测做出规范和建议,但未涉及包括循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)捕获、雄激素受体剪切变异体7(androgen receptor splicing variant 7,AR-V7)等应用其他技术的前列腺癌相关检测以及未确诊前列腺癌患者的早期筛查性检测。并且该共识指出:目前尚缺乏对我国前列腺癌患者基因突变谱分析的文章和数据发表,未来需进一步结合我国前列腺癌患者的基因突变谱更新共识[14]。


基于以上专家共识,针对PCa的种系基因检测及遗传咨询,我们提出如下建议。目标人群:①无论其家族史如何,PCa患者只要条件允许,均可进行遗传基因检测和遗传咨询,预测患者疗效及预后;②强烈推荐转移性CRPC患者及其亲属进行种系遗传基因检测及遗传咨询;③具有明确肿瘤家族史(亦包括女性亲属的乳腺癌、卵巢癌),以及来自遗传综合征家系(如LS、李佛美尼综合征等)的患者,推荐患者本人及其亲属进行种系基因检测及遗传咨询;④患者本人或其一级亲属为早发PCa(诊断年龄≤55岁)、一级亲属因PCa死亡时年龄﹤60岁的情况下,强烈推荐患者及其亲属进行种系基因检测及遗传咨询;⑤在我国,特别是计划生育时代(20世纪70年代以后)出生的患者,因其缺乏家族史信息,在条件允许的情况下,可进行基因检测及遗传咨询,获得疾病遗传风险信息。此外,针对PCa患者及其亲属,种系基因检测的选择:①SNPs检测,获得遗传风险评分,可有效评估个体患病风险(针对健康人群、肿瘤家族史阳性人群及患者亲属)。②HPGs突变,应至少包括HOXB13、ATM、BRCA1、BRCA2、DNA MMR、CHECK2等基因。③其他HPGs或部分突变位点。


通过种系基因检测及遗传咨询,可以提早发现遗传风险评分高、且携带HPGs的个体,并在遗传咨询专家的指导下,提早进行PSA筛查,首次筛查时间推荐为40~45岁,之后1年筛查一次。无相关遗传风险的个体,可适当延迟筛查起始时间及筛查间隔。对于携带ATM、BRCA1、BRCA2突变的患者,无论是否接受根治性治疗,都应提早预防疾病的进展;对于携带重要HPGs的患者,如DNA修复基因、MMR等,如果失去根治性治疗机会,可接受相应靶向治疗。


三、专家述评


对于遗传性PCa的筛查及治疗,目前仍主要基于患者的临床资料,而未考虑遗传异质性。因此,有必要在临床上开展基因检测和遗传咨询,一方面有助于指导PCa患者及其家属的筛查;另一方面,有利于扩展与PCa易感性、侵袭性及预后相关的基因,为患者的个体化治疗提供指导意见。虽然,临床上已经明确了多个与PCa遗传易感性相关的基因,但是,得到共识的基因仍然很少。未来工作的重点不仅致力于发现更多与PCa特异性相关的种系基因变异,而且需要开展大量临床试验,最终使更多患者受益。


我们课题组率先启动了亚洲CRPC领域的第一项针对多个靶基因的“伞型临床试验”及多项基于精准基因测序指导下的晚期难治性肿瘤的临床实践探索,结合1000多例晚期难治性肿瘤患者的二代测序结果解读及500余例晚期难治性肿瘤临床精准治疗实践,首次提出基于证据级别的难治性肿瘤精准治疗决策的“中国标准”,进一步推广“分子肿瘤专家委员会(molecular tumor board,MTB)”的诊疗模式。总之,我们课题组已经打破传统的“同病同治”的单一固定模式,逐步走向“异病同治”的精准治疗,数百位终末期肿瘤患者从精准治疗中显著获益,取得了“起死回生”般的疗效!让我们共同努力,致力于攻克晚期难治性肿瘤及遗传相关疾病!


作者介绍
王海涛

现任天津医科大学第二医院肿瘤科科室主任,放射治疗科科室主任;I期临床试验研究室主任;美国临床肿瘤学会(ASCO)国际会员,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专委会常务委员,中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗、血管靶向治疗专委会委员,中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会主任委员,中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组(MDD)副组长,国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组组长,中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员,中国民族医药学会精准医学分会副会长,天津市医师协会肿瘤多学科诊疗、临床精准医疗专委会副主委,天津市抗癌协会头颈、黑色素瘤、中西医结合专委会常委,天津市中西医结合学会循证医学专委会副主委,天津市医学会肿瘤学会委员、泌尿学会精准学组组长、肿瘤学组副组长。 目前主要从事肿瘤的个体化多学科综合治疗及精准治疗的应用基础研究,主持国家自然科学基金面上项目2项,天津医科大学重点项目1项,在研I期临床试验10余项,获“中国医师协会2016年推动中国前行的力量十大医学新锐奖,天津医科大学临床科研贡献奖,2020年度天津市科学技术进步奖二等奖”。以第一或通讯作者发表论文50余篇,被《JCO》等SCI杂志收录20余篇。 


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