杜微教授:重症感染的激素治疗
2024-05-28
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重症感染在重症患者中是很常见的,报道的发病率为(50~300)/10万,死亡率为25%~70%,常导致器官功能衰竭。有效的复苏管理包括早期使用适当的抗菌药物治疗和控制感染灶,充分液体复苏和血管活性药物支持维持灌注血压,以及必要时使用机械通气。有研究提示在严重脓毒症和重症感染的治疗中,皮质醇治疗可能起到治疗作用。然而,尽管经过了几十年的动物实验和临床试验历程,皮质类固醇的治疗作用,甚至是在脓毒症中对下丘脑-垂体-肾上腺轴的评估,仍然是不确定和有争议的。根据国际“拯救脓毒症战役”(Surviving Sepsis Campaign,SSC)会议制定的《严重全身性感染和感染性休克治疗指南》:如果适当的液体复苏和血管活性药物治疗能够恢复血流动力学稳定性,则不使用静脉注射氢化可的松治疗感染性休克;如果这不能实现,建议静脉注射氢化可的松,每天200mg剂量。疾病严重程度与类固醇反应之间的潜在交互作用。有几件事现存争议,首先,目前研究不足对皮质类固醇治疗严重脓毒症和重症感染患者有益位点提供明确证据。合适剂量,治疗持续时间是多少。其次,如果确实发现糖皮质激素对严重脓毒症患者存在有益作用,是应该间断给药还是应该连续泵入治疗,是否有必要滴定剂量,抑或是突然停药对患者有什么影响,是应该固定治疗时间还是应该根据临床反应确定治疗的时间长度。这都依赖更高质量等级的研究文献支持才能有进一步的答案。


一、重症感染的病理生理学特征


重症感染是一种高度复杂的病理生理学的损伤,它涉及多个器官系统,尽管有复苏的干预,但仍有持续的血流动力学不稳定。由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍,其潜在循环和代谢异常足以大大增加死亡率。炎症和免疫抑制宿主反应表现为白细胞、补体、凝血、坏死细胞死亡、免疫细胞凋亡、促炎性基因转录下调。神经内分泌紊乱包括肾上腺功能相对不全(relative adrenal insufficiency,RAI)和血管加压素相对功能不全。最终,这些损伤导致器官系统衰竭和死亡率上升,在脓毒症休克的第一天,器官功能的早期改善,尤其是血流动力学改善可以预测患者的存活,而延迟几天再复苏优化血流动力学可能不改善预后,这表明了积极早期干预的必要性。


神经内分泌系统应激对重症感染的反应是独特的,其特征是皮质醇和血管加压素最初分泌过多,随后两者往往存在相对不足。血管加压素、皮质醇和其他激素水平的变化都是与重症感染严重程度相关而呈现内分泌改变。这种失衡的关键在于下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitaryadrenal axis,HPAA),这是正常生理对应激适应性反应的重要组成部分,重症感染时依赖于这种动态调整形成稳态机制的适当反应。不能保持适当的应激反应的患者会有更糟糕的预后。


二、下丘脑-垂体-肾上腺轴在重症感染中的变化


垂体是位于血脑屏障外的一种重要的神经内分泌腺,它对重症感染的全身炎症反应是开放有反应的。在脓毒症早期,除了肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和一氧化氮在下丘脑表达外,还有大量的细胞因子进入HPAA;这导致皮质醇和血管加压素最初释放增加,随后下降和不足。另外,下丘脑、垂体或肾上腺的出血和坏死会导致绝对的肾上腺功能不全,并可能导致低血压或凝血病的破坏性影响。有尸检报告显示,急性应激时肾上腺的结构损伤可导致出血,导致绝对原发性肾上腺功能不全。


HPAA由一系列复杂的正、负信号和反馈回路组成,调节皮质醇的合成和释放。充足的皮质醇水平会通过负反馈机制抑制进一步的生产。血液循环中的大部分皮质醇与蛋白质、皮质类固醇结合球蛋白(70%)和白蛋白(20%)结合在一起,但循环释放的皮质醇是活性形式。重症感染时由于蛋白合成能力下降消耗增加,白蛋白和皮质类固醇结合蛋白降低,结果尽管总皮质醇测量值降低,但自由皮质醇测量值会增加。据估计,重症感染的肾上腺功能障碍发生率高达50%,功能障碍可以是糖皮质激素的低分泌,也可能是系统对循环中皮质醇反应受损。基因通路影响激素的临床作用可以通过激活或转录抑制影响皮质醇与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的相互作用。GR在促进糖皮质激素的活性方面起着不可缺少的作用,在重症感染中,已证明GR结合亲和力是改变的。非基因组效应包括糖皮质激素与血管膜的相互作用、细胞连接,以及细胞介质之间的各种信号通路等。


药物可以通过与促肾上腺皮质激素受体结合蛋白、干扰皮质醇的合成以及直接影响促肾上腺皮质激素释放激素/促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的活性来影响HPAA。雌激素和含有雌激素的产品可以增加皮质醇结合球蛋白,这将导致更高的皮质醇水平,但是游离皮质醇是正常的。氟康唑和酮康唑可以影响皮质醇的合成,从而降低血清总水平,释放皮质醇。依托咪酯是一种羧化的咪唑,用于促进气管插管,并被证实可以通过可逆抑制酶11-β羟化酶来降低皮质醇的合成,这是皮质醇合成的最后一步所必需的,依托咪酯对肾上腺功能的影响可以持续24~36小时。


三、相对肾上腺功能不全


当重症感染持续存在而皮质醇释放又相对不足时,两者不匹配出现相对肾上腺功能不全。在大多数患者中,急性疾病的应激导致内源性皮质醇水平升高,然而,在一些患者中,这种反应可能是不够的。重症感染的潜在原因是多因素的,与重症感染相关的下丘脑、垂体和肾上腺的多种病理生理变化有关,一般来说,这是一个可逆的过程,只是暂时与急性期的疾病有关。促肾上腺皮质激素(ACTH)是由垂体前叶释放的主要激素,负责诱导肾上腺皮质类固醇的表达。在重症感染中,ACTH的合成通常是下调的,而不是由促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)或加压素(vasopressin)来代偿升高。功能不全的机制可能是通过肾上腺皮质的皮质醇分泌原发降低或CRH和ACTH抑制而继发降低的。此外,组织水平对糖皮质激素耐药也是急性RAI表型中一种。在重症疾病中,皮质醇代谢下降已经被描述,并可以解释最初的分泌过多和水平升高,然而,目前尚不清楚这种现象是否存在ACTH被抑制的情况。


药物通过几种机制参与了RAI的形成:依托咪酯抑制11β-羟化酶,该酶负责将11β-脱氧皮质醇转化为皮质醇,由此使肾上腺功能受损。依托咪酯还可以通过皮质醇产生受损来干扰促肾上腺皮质激素刺激试验的结果。依托咪酯相关的肾上腺损伤,尤其是对重症感染患者的临床意义尚不清楚。


诊断重症感染中的RAI较困难且有争议,因为缺乏数据支持现有的测试来确定氢化可的松反应性。RAI的许多症状与重症感染的症状是重叠的,可以被脓毒症的表现掩盖,同时也会导致临床恶化。其诊断方法包括250mg高剂量糖皮质激素刺激试验(high-dose corticotropin stimulation test,HDCT)、1mg低剂量糖皮质激素刺激试验(low-dose corticotropin stimulation test,LDCT)、测随机总皮质醇浓度和游离皮质醇浓度。在2008年诊断和治疗重症患者皮质类固醇不全的指南建议使用HDCT,其皮质醇增加值小于9mg/dl,作为重症患者的RAI的标准或随机总皮质醇值小于10mg/dl(推荐2B)。然而,指南并没有推荐促肾上腺皮质激素刺激试验来确定谁是应该接受糖皮质激素治疗的患者。而2016年SSC指南反对使用HDCT或LDCT来确定患者是否应该接受氢化可的松。


促肾上腺皮质激素刺激试验有局限性,因为它们可能只检测肾上腺储备,而不一定是肾上腺功能。虽然LDCT可能比HDCT更敏感,但这2种测试都可以用来诊断在重症感染中的类固醇反应。研究表明,随机的皮质醇浓度可能比HDCT更能预测类固醇的反应,随机皮质醇浓度<25mg>25mg/dl的患者。最终,诊断测试的目的是确定对氢化可的松有反应的患者,所有可用的试验都不能达到这个目的,而且可能导致治疗的延迟。


四、氢化可的松在重症感染中的应用


早在20世纪50年代就有报告指出皮质醇在严重感染中的潜在效用;虽然早前对氢化可的松的双盲研究发现感染性休克患者的死亡率没有获益,但不同的治疗策略对皮质醇的评价不尽相同。2016年SSC指南不赞成在所有患者中常规使用皮质醇来治疗重症感染,而重症患者仍有不同的实践方法。氢化可的松作用于重症感染的改善机制包括:增加血管活性药物的血管反应性、抗炎作用,以及可能导致器官灌注增加,提高肺脏生理学效应,改善心血管功能完整性,以加快休克的逆转。迄今为止,评估使用氢化可的松治疗重症感染的最大试验CORTICUS试验发现,氢化可的松的使用缩短了休克逆转时间,但28天死亡率没有总体差异。


Annane等的一项研究表明,当在休克诊断8小时内随机使用氢化可的松时,对死亡率和休克逆转都有好处。此外,与安慰剂相比,早期氢化可的松治疗组的血管活性药物撤离也更早。Katsenos等专门评估了早期和晚期给药对重症感染的影响,与起病9小时后接受氢化可的松的患者相比,在起病9小时内接受氢化可的松治疗的患者的生存率更高。早期氢化可的松治疗患者的血管活性药物用药时间明显缩短,与之前的发现一致。


氢化可的松给药策略主要包括间歇给药和连续输注,以前大多数试验的给药方法是每6小时静脉注射50mg氢化可的松,另一些学者则主张采用连续输注的方法来减少不可预测的血糖波动和人员负担的增加。SSC指南建议提倡持续输注策略,而不是间歇输注策略;治疗时间和剂量是否减少也没有精确确定。如果患者因长期接受治疗而开始使用应激剂量的皮质类固醇,则不建议突然停用。然而,对于平时没有使用类固醇的RAI患者,肾上腺功能不全是短暂的,且仅与重症感染有关。最终,重症感染患者使用氢化可的松的目的是改善对儿茶酚胺的反应,并更快地逆转休克,建议在休克后尽快停用氢化可的松。有证据表明,3天短疗程可达到相同的治疗效果,同时降低了皮质类固醇相关不良事件的可能性。在平时没有接受皮质类固醇治疗的RAI患者中,如果使用短期氢化可的松,可能不需要减少剂量直接停用。CORTICUS试验在5天的疗程后使用了6天的逐渐减量期,而Annane等的试验使用了7天而没有逐渐减量期。包括减量在内的较长的治疗过程可能导致了在CORTICUS试验中观察到的较高的新发感染发生率。尽管氢化可的松在重症感染治疗中的作用仍有争议,但它可能有助于逆转RAI患者的血流动力学不稳定。生存效益数据喜忧参半,然而,在许多研究中已经显现了快速逆转休克的方法。虽然感染性休克患者应用皮质醇治疗的最优给药策略尚不清楚,但早期开始短程应用皮质醇来逆转休克可能是一种较好的治疗方法,同时应尽量避免用药并发症发生。


五、重症感染中皮质醇治疗的不良反应


与皮质类固醇治疗相关的主要不良事件包括高血糖、免疫抑制的继发感染、延迟愈合和肌无力。高剂量的皮质类固醇治疗与增加院内感染有关,但是最近的低剂量氢化可的松治疗的试验显示了关于感染率的矛盾数据;另外当类固醇剂量增加时,皮质类固醇激素最主要的表现之一就是高血糖。高血糖的出现通常会促使临床医师使用胰岛素治疗,无论是采用皮下注射还是静脉注射胰岛素,治疗的主要风险均是低血糖。低血糖的后果可能导致认知功能的改变,如果不及时治疗会导致死亡,这是“治疗与再损伤”的问题。高剂量的类固醇会导致皮肤完整性的破坏和皮损延迟愈合。皮质类固醇管理的另一个不良反应是可能会导致重症相关多肌神经病变(神经肌肉无力)的发生,这种紊乱会导致长时间的肌肉无力,这可能会对脱机产生巨大的影响,甚至无法脱机,神经肌肉阻滞药物的伴随作用可能会对其产生不利的影响。


一项荟萃分析中,在使用皮质类固醇治疗的重症感染患者中,没有观察到叠加新发感染的发生增加。其他并发症比如在CORTICUS试验中发现增加高钠血症和高血糖的发生率;Hypress研究发现皮质类固醇的使用可能会导致高血糖、外科伤口感染以及ICU获得性肌无力的发生率增加。


六、尚待解决的问题


在过去的几十年里,针对重症感染患者,我们的治疗策略已经从使用大剂量的糖皮质激素(glucocorticoid,GC),转为中度或使用所谓的应激剂量的皮质醇。我们认为,目前应该考虑3个关键问题:第1个问题,在已经研究过的中等剂量下,目前应该仅限于那些对高剂量血管活性药有持续性要求的患者,以促进在SSC指南中推荐的难治性休克逆转血流动力学目的。在GC治疗开始前,应该通过适当的液体治疗和肾上腺素能药物治疗来获得血流动力学的优化。其他血管收缩剂,如血管加压素也被用以提高血管张力,只有当血管活性药物剂量要求仍然很高时,在这种环境下,才能从GC治疗中得到临床益处。由于高糖血症与减少GC分解代谢有关,第2个问题就涉及GC的剂量,事实上,从指南中建议的每天给予200mg的皮质醇,至少比健康人(25~30mg/d)每天的正常皮质醇水平高出6倍。这可能导致循环中很高的GC水平,增加不良反应的风险如出血和感染。第3个问题,可能增加GR敏感性或改变GR子类型表达的额外治疗干预,以减少GC的耐药性,这应该成为未来研究的重点。个体化剂量的作用仍然具有挑战性,确定GR激活的特异性临床生物标志物来指导类固醇治疗。此外,在脓毒症中,GR的表达可能会逐渐减少,而可能会降低GC进入细胞核的能力。在重症感染患者的日常管理中,如何使后两个问题(即低于标准的氢化可的松剂量和糖皮质激素耐药性)共存?我们显然需要一些工具来更好地量化重症感染期间GC代谢紊乱的强度,以及在这些患者中受体活性和耐药性的程度。不幸的是,测量总和/或游离的皮质醇浓度在这个环境中并不是很有帮助。如果GR的表达减少,建议给予应激压力剂量(即200mg/d的氢化可的松)或更高的GC剂量,而GR表达正常或GC代谢降低的情况下,建议给予较低剂量。重要的是,GR表达的测量并不能预测受体的功能,准确地表达为GR“减少”或“正常”仍有待进一步研究。


总而言之,重症感染治疗过程中,糖皮质激素的治疗在临床科研领域还有很多问题有待于进一步讨论以及重症医师研讨探索。目前较为确定的是,没有任何一种皮质类固醇药物或治疗方案能降低死亡率或减少继发感染的发生率,氢化可的松比安慰剂或者甲泼尼龙更有可能逆转休克的血流动力学不稳。


作者介绍
杜微

医学博士、主任医师,硕士研究生导师,北京协和医院重症医学科临床医疗组长。


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参考资料

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