多数肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）一旦确诊便是晚期，生存期更是短得惊人。传统的抗癌治疗方法在晚期HCC患者中效果有限，迫切需要研究替代抗癌疗法。

2023年9月，发表在JAMA Network Open的一项大型的基于人群的队列研究显示，抗抑郁药可能对HCC患者的预后有积极影响，且使用时机很重要。

HCC预后，抗抑郁药能否大显身手？

肝癌是全球第六种最常见的癌症和第三大癌症相关死亡原因，其中HCC最常见，占比为75%~90%。早期HCC患者可接受根治性治疗，包括切除、移植和消融，预计总生存期超过6年。然而，由于早期HCC的症状不易被发现，大多数（70%）HCC患者确诊即晚期。晚期HCC不适合手术治疗，此时的中位生存期仅为8～19个月。因此，迫切需要研究替代抗癌疗法。而基于现有的具有抗肿瘤作用的非抗肿瘤药物再利用，正引起人们的兴趣。

抗抑郁药是常用的具有潜在抗癌作用的药物。有关抗抑郁药抗癌效果的临床前和流行病学研究越来越多，包括三环抗抑郁药（TCAs），选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和其他非典型抗抑郁药。早期的动物研究报告称，SSRI类药物与肝癌的风险增加有关，但其他研究报告了相互矛盾的结果。体外和体内动物研究以及人类流行病学研究已经报道了TCAs和SSRIs治疗HCC有良好的前景。尽管这些流行病学研究报道了抗抑郁药与HCC风险降低之间存在相关性，但尚未对其与HCC预后的相关性进行评估。

队列研究：HCC确诊后使用抗抑郁药或可降低死亡率

发表在JAMA Network Open的该项研究，探讨了HCC患者使用抗抑郁药与死亡风险之间的相关性。

本研究分析中国台湾省全民健康保险研究数据库。该数据库涵盖99%的台湾人口，并包含了全面的医疗信息。识别出1999年至2017年新诊断为HCC的患者。2023年6月分析数据。

所有HCC患者随访至2018年，测量总体死亡率和癌症特异性死亡率。为了研究抗抑郁药的使用时间是否影响死亡率，分别调查了HCC患者诊断前、后抗抑郁药的使用情况。采用Cox比例风险回归来评估使用抗抑郁药与总死亡率和癌症特异性死亡率之间的风险比（HR）和95% CI。

该研究队列包括308938名参与者，主要由老年人组成（131991名[42.7%]年龄≥65岁），男性比例较高（202089名[65.4%]）。

未显示HCC诊断前使用抗抑郁药与较低的总死亡率（校正HR，1.10；95% CI，1.08～1.12）和癌症特异性死亡率（校正HR，1.06；95% CI，0.96～1.17）相关。

然而，HCC诊断后使用抗抑郁药与较低的总死亡率（校正HR，0.69;95% CI，0.68～0.70）和癌症特异性死亡率（校正HR，0.63;95% CI，0.59～0.68）相关。

观察到的相关性在不同抗抑郁药物类别和合并症的亚组中一致，包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化和酒精使用障碍。

基于这项队列研究，诊断后使用抗抑郁药可能与HCC患者较低的死亡率相关。应考虑进一步的随机临床试验评价。

有必要进一步探究背后的机制

一些研究报告称，抑郁症和癌症患者使用抗抑郁药对降低过早死亡率有获益作用，尤其是抗抑郁药的使用与肺癌死亡率的降低有关。然而，其他研究人员报告了相互矛盾的结果，例如，在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和其他癌症患者中使用抗抑郁药与死亡率增加有关。

值得注意的是，这项研究还观察到，在各种共病亚组中，诊断后使用抗抑郁药与死亡风险之间存在一致的负相关性，包括HBV感染、HCV感染、肝硬化和酒精使用障碍。相比之下，在HCC诊断前使用抗抑郁药与癌症特异性死亡率或全因死亡率降低无关，表明HCC诊断前使用抗抑郁药可能与HCC的严重程度及其预后无关。

上述研究结果表明，抗抑郁药的使用可能与癌症的预后有关，但不是在其诱发之前。另外一个与之类似的发现是既往研究观察到HCC诊断后使用他汀类药物与较低的HCC死亡率相关，但HCC诊断前使用他汀类药物则与较低的HCC死亡率无关。有必要进一步研究抗抑郁药对HCC死亡率的潜在影响机制。

研究者指出，考虑到HCC诊断后总体死亡率与抗抑郁药使用之间的负相关性，在癌症患者中已经报道了一些非癌症原因的死亡，如意外伤害、自我伤害和自杀，这些可能通过使用抗抑郁药来减少。例如，据报道，在患者开始抗抑郁治疗后，交通事故和自杀风险降低了。此外，抑郁症在HCC患者中也很常见，并且与生活质量降低、抗癌治疗依从性降低、住院日延长和死亡率升高有关。坚持抗抑郁治疗对抑郁症和癌症患者的死亡率有积极影响。抗抑郁药的处方可能起到调节作用，通过减轻抑郁对健康的负面影响，间接影响HCC患者的总体死亡风险。

除了观察到总体死亡率较低外，研究者还观察到HCC诊断后抗抑郁药的使用与癌症特异性死亡率呈负相关。当具体分析包括SSRIs、SNRIs和TCAs在内的不同抗抑郁药时，这种相关性保持一致。这可以解释为先前报道的5-羟色胺能抗抑郁药通过调节生长刺激5-HT活性对癌症细胞起到凋亡作用，该活性与包括丝裂原激活的蛋白激酶、线粒体膜电位、细胞外信号调节激酶、蛋白激酶B和核转录因子-κB在内的生化途径有关。在包括HCC在内的不同肿瘤细胞系中观察到TCAs和SSRIs的凋亡活性。此外，一些SSRIs（氟西汀和舍曲林）已被报道为有效的化学增敏剂，可增加抗癌药物的细胞毒性并抑制HCC细胞的生长。然而，在探究诊断后使用抗抑郁药与HCC治疗（包括化疗和索拉非尼）之间的相互作用时，并未显示出额外的关联获益。缺乏协同作用可能归因于抗抑郁药与化疗或索拉非尼之间的不同作用机制。有必要进一步研究抗抑郁药与HCC死亡率负相关性的潜在生物学机制。

总之，该项研究提供了有希望的经验结果，表明抗抑郁药或可作为HCC患者的抗癌疗法。然而，该研究发现应该被谨慎解读，因为在这项观察性研究中发现的相关性可能不表明因果关系，并且可能受到残余混杂或偏倚的影响，需要在随机临床研究中进行评估以获得确定性证据。

（选题审校：何娜    编辑：余霞霞）