张克林教授:肝脏外科重症感染用药详解
2023-09-19
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肝脏及胆道系统的感染性疾病是我国的常见病、多发病,且危重症感染患者比例高,同时也是细菌耐药感染的重灾区。本文详述细菌性肝脓肿的经验性抗感染治疗和针对性治疗。
 
一、细菌性肝脓肿的经验性抗感染治疗
 
细菌性肝脓肿虽然根据感染来源分为多种类型,病原菌谱也略有差别。在我国,常见的病原菌基本上是肠杆菌科为主的革兰氏阴性杆菌,如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌,革兰氏阳性球菌比例较少,以葡萄球菌及肠球菌为主的,如金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌属,偶见铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。综合国内报道,目前大多数肝脓肿,肺炎克雷伯菌是引起肝脓肿的第一位病原菌,胆源性略有不同,大肠埃希菌超过肺炎克雷伯菌,为第一位致病菌。
 
国内文献报道,肝脓肿患者病原学培养送检率在50%~70%,仅个别报道送检率达80%,脓液培养阳性率47.5%~60%,血培养11%~40%,两者同时阳性的概率仅为6.6%~16.7%。有接近半数的肝脓肿患者的抗感染治疗缺乏病原学依据,即使有病原学结果,得到结果的时间也较晚,且对于危重患者必须抢先治疗。因此经验性治疗对肝脓肿来说十分重要。及早诊断,早期根据肝脓肿病原菌在当地的流行病学特点经验性抗感染治疗,及时加强病灶引流并完善血液、脓液等相关的病原学培养和药敏试验,并根据病原学结果进行针对性治疗抗感染方案调整是肝脓肿治疗的原则。
 
肝脓肿的经验性治疗,对于轻中症多选用第三代头孢菌素或第三代头孢菌素/酶抑制剂复合制剂或氟喹诺酮类,联合甲硝唑、奥硝唑治疗,重症患者可直接选用碳青霉烯类治疗。国内有专家根据Dr Feng-Yee Chang发表在Lancet Infect Dis关于肝脓肿的研究并结合中国肝脓肿的病原学特点,将经验性治疗分为三类:①高危人群,对于有脓毒症或侵袭综合征倾向的患者可选用碳青霉烯类药物(亚胺培南0.5g q.8h.或美罗培南1.0g q.8h.);②低危人群或中、低程度感染,可选用哌拉西林/他唑巴坦4.5g q.8h.,或头孢哌酮/舒巴坦3g q.8h.,或头孢曲松2g q.d.联用甲硝唑0.5g b.i.d.;③侵袭综合征,静脉应用头孢他啶-头孢曲松联用阿米卡星是最常用方案,若发生眼内炎,需行眼球内注射抗菌药物,若怀疑为产ESBL菌感染,需将第三代头孢菌素改为碳青霉烯类药物。抗感染疗程为4~6周。如果患者有糖尿病基础,肺炎克雷伯菌肝脓肿可能性大,使用抗生素时应选择能覆盖肺炎克雷伯菌的药物;如果患者有胆道疾病史或胆道手术史,大肠埃希菌可能性大,大肠埃希菌产ESBL比率高,使用抗生素时应选择碳青霉烯类;如果患者有高龄、糖尿病、入住ICU、体内置管、恶性肿瘤等情况时,应该考虑到病原菌耐药可能,在经验性用药时要考虑碳青霉烯类。
 
肝脓肿的治疗涉及多学科协作,临床医师要把握时机,优化方法,抓住不同阶段的主要矛盾,强化整体观念,加强多学科管理,积极个体化治疗。
 
二、细菌性肝脓肿的针对性治疗
 
对于细菌性肝脓肿,早期经验性治疗十分重要,但随着广谱抗菌药物的大量使用,多药耐药菌、高毒力致病菌的出现,抗菌药物耐药率的逐渐上升,单凭经验性治疗,已无法达到理想的治疗效果。因此,根据病原学培养和药敏试验进行针对性抗感染方案调整对治疗的成败起关键作用。针对明确病原菌的肝脓肿的针对性治疗,要充分了解病原菌的药敏结果及敏感抗生素的PK/PD特点,还要兼顾肝脓肿患者的肝肾功能状态等。目前肺炎克雷伯菌已成为国内细菌性肝脓肿的最主要致病菌,已占肝脓肿病原菌的43%~66%。下面介绍几种常见病原菌的针对性治疗。
 
1.肺炎克雷伯菌:
 
目前肺炎克雷伯菌已成为国内细菌性肝脓肿的最主要致病菌。肺炎克雷伯菌的荚膜多糖抗原与其致病力有关,共分为79个血清型,不同荚膜血清型之间毒力有差异,高毒力菌株(hvKP)主要属K1、K2、K5、K16、K20、K54和K57型,而其中K1和K2型的毒性最强,尤其在糖尿病患者中最常见,高毒力性荚膜血清型在多个位点引起破坏性、侵袭性转移感染,不仅能导致肝脓肿,还可引起转移性感染,如菌血症、脑膜炎、眼内炎及坏死性筋膜炎等,严重者可危及生命。Tan等发现转移性脓毒性并发症通常是由K1或K2血清型引起的。Siu等认为几乎所有引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌都来自K1和K2两种血清型。李花2018年发表在肝胆胰外科杂志的研究则显示,尽管从肝脓肿脓液中分离出的肺炎克雷伯菌中近80%为K1或K2型,仍有约20%为非K1和非K2型。曹敬荣2015年发表在《中国感染控制杂志》的另一项研究证实,除K1和K2型外,K57型也是引起国内肝脓肿的重要型别,K1、K2、K57型以外的其他型别也可能导致肝脓肿。可见,除了最主要的K1和K2型,应当重视我国其他型别肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿。
 
在亚洲,头孢菌素是治疗肺炎克雷伯菌肝脓肿的最主要药物;在美国,抗感染治疗更倾向于联合使用抗菌药物。肝脓肿患者肺炎克雷伯菌对多种抗菌药物的耐药率仍较低,除了对氨苄西林有较高耐药率外,目前大多数菌株对多种抗生素是敏感的,而从肝脓肿分离出的K1型相比其他型别对抗生素的耐药率更低,对头孢菌素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、替加环素等均有较高敏感性。社区获得性肺炎克雷伯菌很少产ESBL,因此静脉第三代头孢菌素为治疗首选,而碳青霉烯类抗生素是产ESBL肺炎克雷伯菌的首选药物。但近年来,随着包括碳青霉烯类抗菌药物在内的抗菌药物被大量使用,耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CR-KP)的检出率不断上升,已在全球很多地区散发和/或流行。肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南及厄他培南等碳青霉烯类抗菌药物的敏感性也逐渐下降,我国细菌耐药性监测数据显示肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率由2015年的2.9%升至2017年的24.0%,对亚胺培南的耐药率则从2015年的3.0%升至2017年的20.9%,且感染CR-KP后其病死率可高达47.9%。令人担忧的是高毒力肺炎克雷伯菌获取耐药基因后出现的高毒力并高耐药菌株,将成为导致临床感染的又一种“超级细菌”。对于耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌,替加环素及多黏菌素B是最后的防线,且常需要与其他药物联合用药。
 
2.大肠埃希菌及其他革兰氏阴性杆菌:
 
大肠埃希菌是肝脓肿致病菌中仅次于肺炎克雷伯菌的第二位致病菌,但在胆源性肝脓肿中其仍是占第一位的致病菌。大多数胆源性肝脓肿均合并有胆道感染、胆道结石、肿瘤等胆道梗阻性因素,且多数患者有较长期的抗菌药物治疗史,因此,导致肝脓肿的大肠埃希菌的耐药率远高于肺炎克雷伯菌。对于胆源性肝脓肿,应考虑致病菌为大肠埃希菌的可能,起始经验性治疗选用第三代头孢菌素/酶抑制剂复合制剂较为合理,症状重者常直接使用碳青霉烯类药物。
 
近年来,由于第二/三代头孢菌素的大量使用,大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶比例明显升高,且对氟喹诺酮类、氨基糖苷类耐药比例也明显增多。虽然大多数菌株对碳青霉烯类抗生素仍保持高度敏感,但耐碳青霉烯类的大肠埃希菌(CRE)已时常可见。因此,在治疗过程中,尽早地留取病原学标本,以期尽早获得病原学及药敏结果,并根据药敏结果及抗菌药物的PK/PD特点选择抗菌药物,达到治疗的最优化。
 
肝脓肿致病菌中,其他革兰氏阴性杆菌所占比例不大,除肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌外的肠杆菌属小于10%,另外少见变形杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等。
 
3.肠球菌及其他革兰氏阳性球菌:
 
肠球菌属细菌为常见革兰氏阳性球菌,是分布于人与动物的胃肠道和泌尿生殖道的正常菌群,其中屎肠球菌和粪肠球菌是最常见的两种肠球菌。在正常条件下,肠球菌属细菌与宿主之间维持着良好的平衡关系,但在宿主免疫力低下、菌群失调等条件下,肠球菌可引发包括泌尿系感染、感染性心内膜炎、菌血症以及败血症在内的多种严重疾病。
 
肠球菌对几种临床常用抗生素具有不同程度的耐药。有研究显示,屎肠球菌对青霉素及氨苄西林的耐药率均在90%以上,而粪肠球菌对两者的耐药率明显低于屎肠球菌。屎肠球菌对喹诺酮类抗生素的耐药性大于75%,而粪肠球菌对喹诺酮类耐药率低于35%。肠球菌属细菌对高水平氨基糖苷类药物的耐药性也较高,屎肠球菌与粪肠球菌对高水平庆大霉素的耐药率均达50%左右,屎肠球菌略高于粪肠球菌,而对高剂量链霉素的耐药率有30%~40%。虽然耐万古霉素肠球菌自1988年首次在英国和法国报道后,便在世界范围内迅速蔓延播散,但目前为止,肠球菌对万古霉素及替考拉宁的敏感性仍然很高。生物膜的形成是多数细菌产生耐药的重要环节,生物膜的成熟程度与细菌的耐药性高低有着密切关联,有研究发现,利福平联合替加环素对屎肠球菌及粪肠球菌的生物膜形成具有显著抑制作用。利奈唑胺是一类重要的噁唑烷酮类抗生素,在治疗耐万古霉素肠球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引发的感染中发挥着极为重要的作用。目前几乎所有的肠球菌,包括耐万古霉素菌株均对利奈唑胺、替加环素敏感。
 
在肝脓肿中,非肠球菌属革兰氏阳性球菌在肝脓肿病原菌中所占比例很小,偶见金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌等,其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin resistance coagulase negative staphylococci,MRCNS)少见。
 
总体来说,不同于胆道感染,肝脓肿的病原菌中革兰氏阳性球菌所占比重不大,且耐药率略低于胆道感染中的革兰氏阳性球菌,但对于革兰氏阳性球菌的抗感染治疗,抗菌药物的选择均需要结合药敏结果及各种药物在血液及肝脏组织的分布特点。临床万古霉素和替考拉宁是革兰氏阳性球菌的一线治疗用药,替加环素、利奈唑胺是当万古霉素和替考拉宁耐药时的备选药物。
 
对于肝脓肿的治疗,目前并没有公认的治疗方案,应根据患者情况,采取个体化的治疗方案。尽早足量地全身使用抗生素治疗,及时地在影像学引导下经皮穿刺或置管引流,尽可能减轻脓肿压力,减少病原及毒素入血是重要的治疗手段。虽然外科手术目前不作为一线手段,但是在以上方法治疗失败时或者需要一并处理患者相关的原发病时应予以考虑。
 
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来源:《外科重症感染与药物治疗》

作者介绍
张克林

中山大学孙逸仙纪念医院重症医学科,广东省援助湖北武汉疫情防控医疗队第一批队员,中国共产党党员。


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:张克林教授,中山大学孙逸仙纪念医院重症医学科

编辑:环球医学资讯常路

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