【遏制细菌耐药白皮书】刘启发教授:造血干细胞移植患者的抗菌药物合理应用
2023-03-01
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造血干细胞移植(简称移植)已广泛应用于治疗血液系统肿瘤、再生障碍性贫血及某些遗传代谢性疾病,甚至被认为是治愈某些相关疾病的唯一方法。感染(包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等)是移植最常见的并发症,也是导致移植相关死亡的主要病因之一。超过60%的移植患者并发感染,死亡率高达20%。

 

移植患者的感染与移植类型、移植时间轴、免疫抑制程度和移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease,GVHD)密切相关。此外,既往感染史、原发病状态、预处理强度、年龄、留置中心静脉导管及靶向药、单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等新型疗法的应用也是影响感染的重要因素。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南将自体移植患者归于感染中风险,而异基因移植患者归于感染高风险人群。异基因移植较自体移植有更高的感染发病率,且更为凶险、预后更差。

 

一、移植患者细菌感染概述

 

细菌是最常见的感染病原体。移植患者细菌感染主要发生在植入前,大剂量化疗/放疗等预处理导致中性粒细胞缺乏(简称粒缺,ANC≤0.5×109/L)和黏膜屏障损伤,使得机体对细菌的易感性增加。粒缺时感染风险很大,重度粒缺(ANC≤0.1×109/L)时易发生危及生命的感染。

 

在移植后早期(+3月内)和移植后晚期(+3月到移植后几年)非粒缺移植患者在免疫功能低下时(比如大剂量免疫抑制剂治疗GVHD、接受单克隆抗体类药物疗法等)仍有较高的细菌感染的风险。

 

广谱抗菌药物在移植患者预防和控制细菌感染方便发挥了积极的作用,与此同时抗菌药物带来的药物相互作用和不良反应也日益突显:抗菌药物的肝、肾及神经系统毒性;阿奇霉素/克拉霉素等是CYP酶抑制剂可导致环孢素浓度升高;耐药菌产生等。

 

近年来,许多学者聚焦移植患者抗菌药物、微生物和宿主间相互作用这一领域。通常情况下肠道微生物群对维持宿主代谢、药物代谢、维护肠道黏膜屏障完整性、免疫调节和抵御病原体感染方面发挥了至关重要的作用。移植患者广泛应用广谱抗菌药物损害了肠道微生物群导致菌群失调,此外肠道黏膜屏障损伤、饮食变化、反复和长时间的侵入性医疗和医院人员接触以及GVHD等进一步加剧菌群失调,扰乱了微生物-宿主间的生态系统。多项研究证实肠道菌群失调,主要表现为定植厌氧菌为首的共生菌损伤和菌群多样性的丧失,可导致病原体定植抵抗、免疫耐受和免疫防御失能:梭状芽孢杆菌和拟杆菌属等厌氧菌群已被反复证明可以防止艰难梭菌、肠沙门氏菌和耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus,VRE)等病原菌的长期定植;厌氧梭菌通过生产短链脂肪酸调节FoxP3诱导免疫耐受;GVHD期间观察到梭菌丰度降低,梭菌属的布劳特菌属的丰度增加与GVHD相关的死亡率降低显著相关。移植后抗菌药物反复应用与长期腹泻、血流感染(bloodstream infection,BSI)、耐药菌感染、艰难梭菌感染、GVHD等并发症密切相关,显著影响生存。预防和纠正菌群失调的方法包括合理的抗菌药物应用以减少对肠道微生物群的影响、营养干预或微生物群恢复策略(如粪便微生物群移植、直接给予微生物产品)等。

 

控制细菌感染及其传播仍然是移植全程管理的重要问题之一,其核心是合理应用抗菌药物。

 

二、移植患者常见的细菌感染类型及抗菌药物合理应用

 

(一)血流感染

 

移植前大剂量化疗/放疗等预处理可以最大限度的清除肿瘤细胞并抑制免疫系统以减少排斥反应,以便干细胞顺利植入。与此同时,预处理会导致粒缺、消化道黏膜损伤和肠道菌群移位,随之而来的BSI是常见的围移植期致死并发症之一。移植患者BSI发病率13~65%,病死率高达25~45%,初始不恰当的经验性抗菌药物治疗将导致病死率显著升高。BSI危险因素包括:原发病状态、移植方案(移植类型、预处理、预防性抗菌药物使用等)、免疫抑制状态等。BSI中最常见的是革兰氏阴性菌(gram-negative bacteria,GNB),其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌常常排在前三位;革兰氏阳性菌(gram-positive bacteria,GPB)随着年代的变迁呈上升趋势,常见的有金黄色葡萄球菌、肠球菌等;中心静脉导管相关BSI呈下降趋势。临床怀疑有BSI的移植患者初始经验性治疗建议覆盖铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等。

 

密切关注移植患者BSI流行病学尤其是多药耐药(multidrug resistance,MDR)菌流行病学及其变迁。来自洲际的前瞻性研究显示移植患者+6月内的MDR菌BSI占35.2%,异基因移植显著高于自体移植;但社区获得性MDR菌BSI异基因移植和自体移植相当。引起BSI常见的MRD菌包括嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。近年来MDR铜绿假单胞菌BSI呈显著上升趋势,与抗菌药物选择压力密切相关。此类患者不恰当经验性治疗的比例和病死率更高。有研究显示移植患者MDR-GNB定植率14.4%~26%,后续BSI的发生率高达30%;然而MDR-VRE定植率16~46%,后续BSI的发生率非常低。此外,有MDR菌定植者GVHD显著增多,且与显著增高的远期非复发死亡密切相关。MDR菌引起的BSI相关危险因素包括异基因移植、MDR菌定植、住院时间长、β-内酰胺/β-内酰胺抑制剂和碳青霉烯类药物的暴露等。

 

在移植患者这一高风险人群中,关注BSI流行病学、早期识别BSI、进行MDR菌BSI风险评估、并给予恰当的初始经验性抗菌药物治疗对于改善此类患者的预后将起到积极的作用。

 

(二)口腔感染

 

由于口腔黏膜易被放、化疗损伤,因此口腔是移植患者围移植期粒缺伴发热(fever with neutropenia,FN)时最常见的感染部位。经验性抗菌药物治疗须考虑内源性厌氧菌和口腔局部的细菌种类变化。在移植晚期,口腔黏膜是慢性GVHD靶器官,常表现为黏膜炎、口腔水泡。口腔黏膜炎需鉴别GVHD、细菌、真菌、巨细胞病毒、EB病毒等感染,而口腔水泡常常提示合并单纯疱疹病毒感染。可行口腔黏膜拭子培养以明确感染病原体。

 

(三)鼻窦感染

 

移植患者FN持续时间少于7天时的鼻窦炎主要致病菌是呼吸道细菌和GNB;然而,长期FN(持续时间超过10天)、接受大剂量糖皮质激素及伴GVHD的异基因移植患者易发生侵袭性真菌感染。鼻窦炎的最初症状可能较轻微,临床症状包括鼻窦疼痛或压痛、鼻糜烂、鼻出血、单侧面部肿胀或单侧眼睛流泪。鼻窦分泌物培养及鼻窦组织活检可以明确感染病原体。鼻窦的高分辨率CT扫描是首选的影像学检查方法,若有骨质破坏则提示侵袭性真菌感染。鼻窦感染需广谱覆盖需氧菌和厌氧菌,对于既往合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起的眼眶周围蜂窝织炎的移植患者,建议联合万古霉素治疗。

 

(四)胃肠道感染

 

在移植前、后均易发生胃肠道感染,主要是由于预处理或GVHD导致的胃肠道黏膜损伤和移植患者免疫功能低下。胃肠道感染的病因须考虑混合感染(细菌、真菌、病毒、内源性厌氧菌等)的可能。常用的抗菌药物包括单用碳青霉烯类(亚胺培南/西司他丁、美罗培南等)、哌拉西林/他唑巴坦或头孢曲松联合甲硝唑等。胃肠道常见MDR菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭菌、MRSA、肠球菌,其中不乏对万古霉素和碳青霉烯类耐药菌的存在。

 

(五)非粒缺社区获得性细菌性肺炎

 

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)接诊时仔细询问病史,包括有无接触感染者、最近住院、旅行、接触动物、新近使用空调、园艺劳动等。社区获得性细菌性肺炎(community-acquired bacterial pneumonia,CABP)的评估包括宿主因素和既往抗菌药物暴露史,并行痰培养和血培养寻找病原体。接受免疫抑制剂治疗的非粒缺CABP移植患者门诊初始经验性治疗包括:①氟喹诺酮类(左氧氟沙星,莫西沙星等);或②β-内酰胺类(大剂量阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸等)联合大环内酯(阿奇霉素等)。这些方案可覆盖大多数常见的社区获得性病原体,包括非典型病原体(衣原体、支原体和军团菌等)。对于需要住院的患者,建议使用氟喹诺酮类单药治疗或大环内酯联合头孢曲松、头孢噻肟或厄他培南治疗。厄他培南具有抗GPB、GNB(不包括铜绿假单胞菌和不动杆菌)和厌氧菌活性,可用于疑似吸入性肺炎或阻塞性肺炎。对于患有严重CABP者建议予抗假单胞菌β-内酰胺类联合氟喹诺酮类或阿奇霉素。对于既往感染过MRSA或有MRSA定植的移植患者,应考虑联合万古霉素或利奈唑胺治疗。

 

(六)医院获得性肺炎

 

美国胸科协会(ATS)关于成人医院获得性肺炎(hospital-Acquired Pneumonia,HAP)的管理指南强调,HAP起病时间与MDR菌感染的风险密切相关。早发HAP(住院前4天内发生)常由敏感菌引起,预后好;晚发HAP(住院5天及以后发生)更有可能由耐药菌引起,病死率显著升高。

 

ATS指南提出HAP耐药菌感染的危险因素包括:①90天内接受过抗菌药物治疗;②90天内住院2天或以上;③居住在养老院或长期护理机构;④30天内进行过慢性透析;⑤家庭伤口护理;⑥家庭成员有耐药菌感染。多药耐药HAP主要致病菌是MRSA和MDR-GNB,发病率在不同的移植中心差异很大。

 

对于晚发HAP或MDR菌感染高风险的HAP,建议使用广谱抗菌药物。抗假单胞菌合理的初始经验性治疗建议β-内酰胺类(如头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南/西拉司他丁、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦等)联合氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星等)或氨基糖苷;抗MRSA建议联合利奈唑胺或万古霉素;抗军团菌建议氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星等)来代替氨基糖苷类药物。

 

三、多药耐药菌感染管理

 

移植前广谱抗菌药物的普遍应用、MDR菌定植、预处理导致菌群失调、长期的粒缺、全胃肠外营养和高龄以及移植后经常往返医院等使得移植患者成为MDR菌感染的高危人群,发病率显著高于普通住院人群,有更多进入重症监护室治疗以及更高的病死率,使移植患者的感染管理面临巨大的挑战。

 

移植患者常见的耐药菌包括MDR-GNB(常见的有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci,MRCNS)、VRE等。在世界范围内,碳青霉烯类耐药菌(carbapenem-resistant organism,CRO)在2017年已被WHO列为MDR菌优先1级,是最危险的致病菌。CRO通常对初始经验性治疗耐药,多粘菌素经常被用于控制CRO感染,成为最后一道防线。然而,近来在全球出现了染色体编程和质粒介导的动员型多粘菌素耐药基因(mobilized colistin resistance genes,MCR),发生率4.7%,这是一个新出现的重大公共卫生威胁。

 

MDR菌感染的防控措施包括:规范抗菌药物使用以减少抗菌药物暴露(具体而言,依据本地的流行病学审慎选择抗菌药物,严格掌握抗菌药物的应用指征和应用疗程,限制不必要的、长时间的、特定抗菌药物的应用)、移植前主动监测MDR菌定植、早期识别以及尽早启动针对性窄谱抗菌药物治疗等。去定植措施及抗菌药物轮换疗效尚不明确。

 

四、预防性使用抗菌药物

 

在造血干细胞移植中预防性使用抗菌药物,虽然是许多移植中心标准方案的一部分,但仍存在争议。

 

过去三十年来,在植入前应用抗菌药物预防感染一直被认为是标准方案。美国血液和骨髓移植学会(ASBMT)、美国传染病学会(IDSA)、NCCN、德国血液和肿瘤学会(DGHO)以及欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)的指导原则都建议对血液肿瘤移植患者预防性使用抗菌药物。植入前预防性使用抗菌药物的时机在不同的中心各异。对100多个临床试验进行的大型荟萃分析表明,在预处理开始时或粒缺时予预防性抗菌药物,移植患者全因死亡率无差异。NCCN指南建议在粒缺期间给予预防性抗菌药物,持续至粒系重建或开始广谱抗菌药物治疗,以尽可能缩短预防治疗持续的时间。

 

左氧氟沙星是移植患者中最常使用的预防性抗菌药物。研究表明左氧氟沙星可以减少FN及GNB-BSI的发生,但随后的肠杆菌科细菌感染及对广谱抗菌药物的需求未见显著减少,MDR铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌感染反而增加,未观察到全因死亡率或感染相关死亡率获益。新近的研究显示左氧氟沙星的预防性使用较广谱β-内酰胺类药物对肠道微生物群干扰少,有助于肠道微生物群的保护,显著减少了中心静脉导管相关的BSI,减少了转入重症监护室的需求,同时未发现艰难梭菌感染的增加。加拿大的一项研究对异基因移植患者进行了为期5年的跟踪调查,结果显示预防性使用抗菌药物导致累及胃肠道和肝脏的II~IV度GVHD和病死率均显著增加。

 

在移植晚期,即移植后+3月至几年之间,由于功能性无脾和B细胞免疫功能受损,异基因移植患者有肺炎链球菌感染(通常是社区获得性感染)的风险,合并GVHD者肺炎链球菌BSI感染风险显著增加。NCCN指南建议:在异基因移植后+3月开始给予青霉素预防肺炎链球菌感染,无论是否接种过疫苗都应持续预防至移植后至少1年;慢性GVHD患者应持续进行预防直至停用免疫抑制剂。关注本地肺炎链球菌流行病学,在青霉素耐药肺炎链球菌流行地选择替代药物(大环内酯或氟喹诺酮)。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)对肺炎链球菌敏感,对于高危患者(比如合并GVHD),可考虑使用青霉素联合TMP/SMX对其进行预防。此外,强烈建议在停用免疫抑制剂后6至12个月接种肺炎链球菌疫苗,并在5年后复种。


对于GVHD期间是否给予抗菌药物预防,相关指南没有给出建议,在真实世界中各移植中心GVHD期间的抗菌药物预防策略差异很大。来自血液和骨髓移植临床试验网(BMT CTN)的调查显示:合并急性GVHD患者中,最常见的策略是不预防(55%),仅25%的中心给予氟喹诺酮类药物进行预防,63%的中心急性GVHD的预防一直持续到停用额外的免疫抑制剂。合并慢性GVHD患者中,最常见的抗菌药物预防方案是青霉素(42%),其次是不预防(35%)和氟喹诺酮(10%),77%的中心慢性GVHD的抗菌药物预防持续到不再使用额外的免疫抑制剂。

 

预防性使用抗菌药物在药物不良反应和药物相互作用等方面劣势突显。其中氟喹诺酮类药物的严重不良反应包括肌腱炎和肌腱断裂、肝毒性、周围神经病变、QT时间延长及艰难梭菌感染增加等。其他研究揭示了移植患者的预防性使用抗菌药物的替代策略,包括使用非吸收性抗菌药物(如利福昔明),FMT和使用益生菌等,替代策略均需要进行广泛的研究和探讨。在发现行之有效的替代方案之前,移植患者预防性使用抗菌药物应全面考虑粒缺的程度和持续时间、本地细菌感染流行病学、预防性抗菌药物的选择、可能的获益及不良反应等,在安全的情况下尽量减少预防性抗菌药物的使用,避免产生不良后果。

 

五、抗菌药物管理

 

实施抗菌药物管理计划(antimicrobial stewardship programs,ASPs)以及移植专家、感染病专家、感控专家及临床药师组成的多学科会诊(multi-disciplinary treatment,MDT)指导抗菌药物使用对改善移植患者感染并发症的预后将起到非常积极的作用。

 

ASPs常用干预措施包括预授权、前瞻性审查和反馈(prospective audit and feedback,PAF)、实施临床路径/指南、FN抗菌药物降阶梯和停药策略、过敏评估和快速诊断技术等。

 

指南推荐使用预授权、实施PAF和本地的临床路径/指南。移植群体使用预授权的数据有限,是由于此类患者的感染风险高和及时使用抗菌药物的重要性,使得这种类型的干预尤为谨慎。研究显示实施PAF显著减少了抗菌药物的使用。移植中心本地的临床路径/指南主要集中在移植患者FN和BSI这两大类危及生命的感染并发症;临床路径/指南的实施使得碳青霉烯类和糖肽类抗生素的使用显著减少,同时改善了生存,这些获益大部分是源于对感染并发症本身的恰当治疗,而不是针对特定的抗菌药物进行干预。

 

对于FN的抗菌药物降阶梯和停药策略,两个指南的推荐不尽相同。2014年以来越来越多的研究支持第四届欧洲白血病感染会议(ECIL-4)的建议:即对于不明原因的FN患者,血流动力学稳定且48小时无发热,无论中性粒细胞计数及粒缺预计持续的时间如何,在72小时后停止使用抗菌药物;而非IDSA指南推荐的继续使用广谱抗菌药物直至粒缺恢复。移植患者在粒缺恢复前,FN抗菌药物降阶梯和停用策略可以减少广谱抗菌药物的使用,且不影响预后。此外,BSI的抗菌药物降阶梯策略初步研究显示对死亡率和不良临床预后无影响。

 

约20%的移植患者有β-内酰胺类过敏史,但移植患者的青霉素皮试(penicillin skin test,PST)是安全的,减少了非β-内酰胺类抗生素的使用。

 

抗菌药物的管理随着年代的迁移不断改进。然而,还有许多感染领域期待高质量的研究来指导临床抗菌药物的规范使用,如:FN的抗菌药物降阶梯及停药标准、预防性抗菌药物应用的长期安全性和有效性、广谱抗菌药物轮换使用的安全性和有效性等。

 

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作者介绍
刘启发 教授

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长;南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师。亚太地区血液学会委员,中华医学会血液学分会副主任委员,中华医学会血液学分会感染学组组长,中国老年医学会血液学分会副会长,中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员,中国医师协会血液医师分会常委;广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员;广东省血液肿瘤首席专家。从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作,曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。曾先后主持3项国家重点研发计划,3项863计划,9项国家自然科学包括重点项目1项和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。在国内外核心期刊发表论文300余篇包括:Lancet Oncol/Haematol, JCO,PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇。

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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:刘启发教授,南方医科大学南方医院;黄芬

编辑:环球医学资讯余霞霞

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