【遏制细菌耐药白皮书】黎毅敏教授:重症肺炎的抗菌药物合理应用
2023-02-02
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肺炎是各种病原体引起的肺实质急性感染,通常以发热、咳嗽、咳痰及胸部影像学检查证实肺部浸润为主要特征。根据肺炎的发生地点和场所,分为社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)、医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)、呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP),重症肺炎可表现为重症社区获得性肺炎、重症医院获得性肺炎以及呼吸机相关性肺炎。

 

重症社区获得性肺炎,指在医院外发生的感染性肺实质及间质炎症,包括有明确潜伏期、入院后48h内发病的急性严重肺部感染。重症CAP目前最广泛接受的定义标准来自2007年美国传染病学会/美国胸科学会(ATS/IDSA)关于成人CAP管理的共识指南。符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎。


主要标准:

 

(1)需要气管插管行机械通气治疗;

(2)脓毒性休克经积极液体复苏后仍需血管活性药物治疗。

次要标准:

(1)呼吸频率≥30次/min;

(2)氧合指数≤250 mmHg(1mmHg=0.133 kPa);

(3)多肺叶浸润;

(4)意识障碍和(或)定向障碍;

(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L;

(6)白细胞减少(WBC计数<4×109/L);

(7)血小板减少(血小板计数<100×109/L);

(8)低体温(核心温度<36℃);(9)收缩压<90 mmHg需要积极的液体复苏。

HAP是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期,而于入院48h后新发生的肺炎。

 

VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48h后发生的肺炎,机械通气撤机、拔管后48h内出现的肺炎也属于VAP范畴。

 

因病情加重而接受气管插管和机械通气治疗的HAP患者,仍属于HAP,但其处理方式与VAP相似。

 

重症肺炎有较高的近期与远期死亡率,并且经常出现肺部及肺外并发症。抗菌药物治疗是重症肺炎管理最重要的环节,抗菌药物的合理应用对重症肺炎的预后及临床结局起着关键性作用。及时和充分的抗菌药物治疗对于重症肺炎患者的最佳临床结局至关重要,然而,初始抗菌药物治疗经常是经验性的,国内和国际指南均建议结合宿主因素、所在地区的流行病学及多重耐药病原体的风险因素等综合评估,决定启动初始抗菌治疗的方案。同时,抗菌药物的耐药性已是全球HAP/VAP的一个主要问题,其与住院时间延长和较高的死亡率密切相关,因此及时将广谱抗菌药物方案降阶梯为窄谱抗菌药物方案,并尽量减少抗菌药物的暴露时间,也是重症肺炎管理中需高度关注的问题。

 

一、CAP指南建议

 

ATS/IDSA最新的CAP指南于2019年6发布,指南建议取消医疗保健相关性肺炎(healthcare associated pneumonia, HCAP)类别,以避免过度经验性使用广谱抗生素。即使在重症CAP的患者中,耐药病原体的发生率也较低,对所有HCAP患者实施广谱抗生素治疗会导致抗生素过度使用,增加耐药风险。具有高CAP死亡风险的HCAP患者通常伴有影响生存的临床特征和多种合并症,而不仅仅存在耐药病原体的危险因素。此外,有关不良结果的报告如艰难梭菌相关感染的增加,也与广谱抗生素的过度使用有关。

 

(一)初始抗生素的选择

 

根据ATS/IDSA指南的推荐,对于大多数重症CAP患者,初始治疗应包括β-内酰胺联合大环内酯或氟喹诺酮类药物的组合。对于无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)和假单胞菌危险因素的患者,β-内酰胺可以选择头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林-舒巴坦或头孢洛林。对于存在假单胞菌危险因素的患者,可以使用β-内酰胺类药物,如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南覆盖假单胞菌。对β-内酰胺过敏的患者,氨曲南可作为一种选择。

 

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》(2016版)指出,在确立CAP临床诊断并安排合理病原学检查及标本采样后,需要根据患者年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、疾病严重程度、肝肾功能、既往用药和药物敏感性情况分析最有可能的病原并评估耐药风险,选择恰当的抗感染药物和给药方案,及时实施初始经验性抗感染治疗。值得注意的是:我国不同地区病原流行病学分布和抗菌药物耐药率可能不一致,治疗建议仅是原则性的,需结合患者所在地区具体情况进行选择

 

(二)如何选择广谱抗生素

 

有证据表明在重症CAP中,与非大环内酯方案相比,β-内酰胺联合大环内酯可显著改善患者的预后。一项回顾性观察性研究报告与联合氟喹诺酮类药物相比,β-内酰胺+大环内酯类药物联合治疗重症肺炎患者14天及30天死亡率均较低。一项前瞻性多中心观察性研究评估了257例插管重症CAP患者,其中20%的患者接受单药治疗,其余80%接受联合治疗。在作者调整严重程度后,与氟喹诺酮类药物患者相比,大环内酯类药物的使用与较低的ICU死亡率相关(危害比0.48,95%CI 0.23~0.97,P=0.04)。作者推荐联合大环内酯类药物治疗重症CAP患者。一项包括1131例CAP患者的前瞻性队列研究发现,基于ATS/IDSA标准的联合治疗显著降低了重症肺炎患者的30天死亡率。

 

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》(2016版)推荐,对于需要入住ICU的无基础病青壮年罹患重症CAP患者,推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类静脉治疗,而老年人或有基础病患者推荐联合用药。

 

联合治疗的一个优势在于其能够覆盖非典型病原体,以及利用大环内酯的免疫调节作用有助于减弱细菌毒力因子和过度的全身炎症反应。相关研究发现,大环内酯类药物可抑制肺炎链球菌溶血素的产生,并且对耐大环内酯药物的肺炎链球菌也有抑制作用。肺炎链球菌溶血素会促进自身的肺外传播,从而导致心脏损伤。此外,当作为联合治疗的一部分使用时,大环内酯类药物可降低重症CAP患者的死亡率,尤其是肺炎链球菌菌血症患者。一项前瞻性、多中心和国际研究分析了844例肺炎球菌菌血症患者,发现联合治疗14天死亡率较低(23% vs. 55%,P=0.015)。

 

(三)MRSA的最佳治疗方法

 

与院内MRSA不同,社区获得性MRSA(CA-MRSA)对克林霉素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)和多西环素敏感。克林霉素和利奈唑胺能够抑制毒素的产生,从而阻止细菌蛋白质的合成。根据ATS/IDSA指南的建议,只有当患者存在MRSA的危险因素(此前从呼吸道标本中分离出MRSA;近90天曾住院;近90天曾使用静脉抗生素;当地证实的MRSA风险因素)。临床医生应尽快获取培养样本,并完善鼻腔分泌物PCR检测,以指导决定降阶梯治疗还是继续治疗。

 

MRSA的经验性治疗选择包括万古霉素15 mg/(kg·d)(根据治疗药物浓度监测调整)或利奈唑胺600 mg/12h。对于重症坏死性CAP患者,可能需要联合抗毒素治疗。例如在万古霉素中加入克林霉素或单独使用利奈唑胺(本身具有抗毒素活性)。利奈唑胺穿透肺部的能力优于万古霉素,但临床医生更常在HAP和VAP中使用利奈唑胺,而非CAP。

 

(四)抗病毒药物

 

病毒性肺炎是重症CAP的常见病因,许多患者存在病毒和细菌混合感染。ATS/ISDA指南建议对所有重症流感患者使用抗流感治疗(奥司他韦),无论症状持续时间长短,但如果在最初48小时内给予,效果最好。此外,由于细菌合并感染的发病率较高,建议在确诊的流感中使用抗生素治疗,尤其是覆盖肺炎链球菌球菌和金黄色葡萄球菌。然而,对于合并细菌感染迹象且抗生素治疗48~72小时后临床表现稳定的患者,建议将抗生素降级。

 

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》(2016版)推荐,在流感流行季节,对怀疑流感病毒感染的CAP患者,推荐常规进行流感病毒抗原或者核酸检查,并应积极应用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗,不必等待流感病原检查结果,即使发病时间超过48h也推荐应用。流感流行季节需注意流感继发细菌感染的可能,其中肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌较为常见。

 

而对于免疫功能正常宿主的其他病毒性肺炎,不常规给予抗病毒药物。

 

对于当下流行的新型冠状病毒肺炎,根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》推荐的抗病毒方案如下:PF-07321332/利托那韦片(Paxlovid):适用人群为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12~17岁,体重≥40kg)。用法:300mg PF-07321332与100mg利托那韦同时服用,每12小时一次,连续服用5天。轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年,可联合使用单克隆抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液。对于病程早期且有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者,可联合使用静注COVID-19人免疫球蛋白及康复者恢复期血浆。同时也指出,应避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。

 

2020版的《重型和危重型新型冠状病毒肺炎诊断和治疗专家共识(修订版)》指出,不建议对重型和危重型新冠肺炎患者常规预防性应用抗菌药物,尤其是联合应用广谱抗菌药物。建议对使用糖皮质激素治疗的患者可以短期应用二代头孢菌素类抗菌药物预防感染。合并细菌感染的患者,可经验性应用三代头孢类药物加酶抑制剂。对于病程大于2周且淋巴细胞计数低的患者,不能仅凭降钙素原(PCT)和C-反应蛋白(CRP)来评估是否存在细菌感染,应结合体温、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比、肺部影像学和氧合功能综合判断,对继发细菌感染的患者,可根据所在科室的细菌流行病学选用抗菌药物。对同时使用糖皮质激素、有创机械通气或体外膜肺氧合(ECMO)支持或使用广谱抗菌药物大于3 d的患者,应警惕合并真菌感染的可能。同时,注意检测PCT、CRP、D-二聚体、G实验、GM实验等,综合判断,调整抗菌药物。

 

(五)免疫功能低下人群的SCAP

 

临床免疫功能低下主要分成三种类型:中性粒细胞减少症(或中性粒细胞功能障碍)、体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷。不同的免疫功能低下类型,对病原体的易感性存在差异。对于免疫功能低下的重症肺炎患者,需根据免疫功能低下的类型,结合临床特征、影像学资料等评估病原体的种类以启动经验性抗感染方案,除了考虑常见的细菌为核心病原体,也需考虑特殊病原体比如分枝杆菌、病毒(尤其是巨细胞病毒)、真菌(尤其是曲霉菌、毛霉)、寄生虫比如粪线虫。

 

免疫功能低下宿主的病原学对指导治疗意义重大,应进行痰涂片及培养、血培养,支原体、衣原体及军团菌抗体筛查,呼吸道病毒筛查,嗜肺军团菌尿抗原、肺炎链球菌尿抗原,真菌抗原,结核筛查,还应进行肺孢子菌、巨细胞病毒、非结核分枝杆菌等机会性感染病原体的筛查。一旦确定病原学,应根据相应药敏结果进行降阶梯/缩窄抗菌谱的治疗调整,同时,需要充分考虑免疫功能低下宿主重症肺炎感染的复杂性(常为混合感染);进行治疗调整前要根据临床、影像学等情况综合评估确定。

 

二、HAP/VAP指南建议

 

(一)MDR菌的风险评估

 

在过去10年中,引起VAP的病原体中,多重耐药(multidrug resistant bacteria,MDR)菌的比例呈现逐渐增加趋势,致使VAP的管理较为复杂,尤其MDR病原体感染与不良结局有关。VAP的经验性治疗,虽然欧洲指南与美国指南以及中国指南在MDR病原体的危险因素判定方面存在差异,但均建议参照当地流行病学和细菌耐药模式,同时仔细评估患者MDR病原体的危险因素。表1。尤其中国指南,明确列举了不同的MDR菌感染相对特定的危险因素。

表1 HAP/VAP中出现MDR菌的危险因素

表1.jpg

注:VAP:呼吸机相关性肺炎;ARDS:急性呼吸窘迫综合征;HAP:医院获得性肺炎;MDR:多重耐药

 

中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)指出,因为耐药菌的分离、抗菌药物的敏感性有地域性差异,因此指南推荐医院需根据本地区及本院HAP/VAP病原谱和药物敏感性数据制定抗感染治疗方案。此外,对于存在误吸风险的患者,要考虑到厌氧菌和需氧菌混合感染的问题,其经验性治疗方案需要同时覆盖厌氧菌和需氧菌。需要注意的是,致病菌的耐药性和致病力并不相关,耐药菌导致的并不一定都是重症感染,而重症感染也并非都是由耐药菌引起的。

 

(二)联合治疗的原因和时间

 

一般来说,根据当地的病原微生物对抗生素的敏感/耐药谱,以及革兰阴性或者革兰阳性与革兰阴性菌混合感染、多重耐药菌感染的可能性指导选择单药治疗还是联合治疗。根据美国指南,如果患者无特定的MDR病原体(如铜绿假单胞菌或MRSA)危险因素,并在MDR微生物流行率低(<10%)的ICU接受治疗,则推荐使用单一的、对非耐药革兰阴性菌有活性的窄谱抗生素即可。根据欧洲指南,对于在MDR菌发病率低(<25%)的ICU接受治疗的患者,如果MDR危险因素少且死亡风险较低,推荐使用对非耐药革兰阴性菌有效的窄谱抗菌药物。

 

对于MDR高危的患者,建议联合使抗菌药物。美国指南建议对存在以下MDR菌高风险的患者使用针对革兰阴性病原体的双联抗生素治疗:患有肺部疾病者;以及在ICU接受治疗的MDR病原体流行率未知或较高(>10%)的患者。如果患者存在感染MRSA的风险,则需覆盖MRSA治疗。相反,如果患者在ICU内MDR菌患病率高(>25%)和/或MDR微生物和死亡风险高,欧洲指南建议在经验性抗生素治疗中采用更广泛的方法,然后根据患者的血流动力学状态进行具体选择。对于诊断时无脓毒性休克的患者,单一疗法是足够的,只要该药物对ICU环境中90%的常见革兰阴性菌有效。广谱、联合抗菌药物治疗仅被推荐用于脓毒性休克患者。然而,这种治疗应该覆盖铜绿假单胞菌、具有广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科和鲍曼不动杆菌(如果在ICU中非常普遍)。联合治疗的基本原理是提供足够广泛的覆盖范围,使适当的治疗比单一治疗更有可能。此外,与单一疗法相比,联合治疗可以更快清除病原体,从而对于感染性休克和死亡风险>25%的患者而言具有生存优势。

 

(三)MDR病原体的治疗

 

MRSA,假单胞菌,不动杆菌,CRE(碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌)应根据流行病学数据决定是否使用经验性覆盖MRSA。ATS/ISDA指南建议,如在当地MRSA的分离率在>10%~20%,即应经验性覆盖MRSA。而欧洲指南建议,仅在当地MRSA的分离率在>25%时方考虑覆盖。对于MDR病原体风险高的患者或在ICU接受治疗的患者,如革兰阴性病原体对最佳单药治疗方案的耐药率>10%,欧洲指南建议使用两种不同类别的抗假单胞菌药物。美国指南则将高危患者分为两大类:具有MDR病原体高风险且无感染性休克的患者,他们可以接受单一广谱药物,该药物对90%以上的革兰阴性微生物有效;具有MDR病原体和感染性休克高风险的患者,他们应接受双重抗假单胞菌方案。另外,如果不动杆菌属和产超广谱β-内酰胺酶(Extended-Spectrum β-Lactamases, ESBL)的肠杆菌科的病原体在当地致病谱中普遍存在,则应覆盖这些病原体。

 

中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)指出,临床诊断的HAP/VAP,应首先评估MDR菌感染的风险程度,如为低风险,可单药或者联合治疗;如为高风险,应联合治疗,同时考虑可能需要覆盖MRSA。

 

需要引起重视的是,近年来,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)尤肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率呈逐年升高趋势,其所致的重症肺炎的发生率也不断升高,逐渐成为除假单胞菌、不动杆菌、MRSA外在重症监护病房常见的病原菌。

 

中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识(2021)建议,由于CRE有效治疗药物有限,应尽可能根据药敏结果结合感染部位选择抗菌药物,并根据PK/PD原理设定给药方案,结合肝肾功能、年龄等因素确定给药剂量。头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度可以达到血浓度的30%以上,可作为敏感CRE所致肺炎的首选治疗。多黏菌素和替加环素一般不建议单独用于CRE肺炎的治疗,需要联合治疗或加大给药剂量。对于CRE所致的VAP,在全身抗菌药物治疗效果欠佳的情况下,可以尝试抗菌药物的雾化治疗,常用的雾化治疗药物为氨基糖苷类、多黏菌素。

 

IDSA2022年8月发布指南专门重点阐述了耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)的治疗策略。对于泌尿系以外部位的CRE感染,需先识别出碳青霉烯酶的检测结果为阳性或者阴性(包括无法获得);对于碳青霉烯酶阳性者,根据不同的碳青霉烯酶的类别(产金属酶、产KPC、OXA-48样酶),推荐相应的抗菌药物方案;对于碳青霉烯酶阴性或者结果无法获得者,根据CRE对厄他培南及美罗培南的不同耐药表现,选择相应的治疗方案。在具体药物选择方面,除厄他培南耐药而对美罗培南敏感的CRE,可首选美罗培南延长输注,头孢他啶/阿维巴坦作为替代治疗;其它的情况下,头孢他啶/阿维巴坦均为一线治疗。

 

三、利用药代动力学/药效学原理优化给药剂量

 

应用药代动力学/药效学(PK/PD)原则给药可改善肺炎患者的预后。浓度依赖型抗菌药物(如氨基糖苷类药物),其效力的最大化与其在血清和感染部位达到的峰值浓度与目标病原体的最低抑制浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)比值高低有关。当24小时剂量作为单次输注给药时,治疗效果可以被优化。相反,β-内酰胺类药物(青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类)的最佳杀菌效果取决于其浓度维持在目标病原体MIC以上的时间(TT>MIC),这可以通过延长输注时间或持续输注来优化。例如,持续输注万古霉素可改善预后,而利奈唑胺则需要较高剂量和持续输注可改善预后,特别是在ARDS患者和耐药病原体引起的感染患者中。

 

四、雾化抗生素

 

雾化抗生素可以在肺实质中达到更高的抗生素浓度,比静脉给药途径具有更少的全身毒性,但目前未将其作为VAP的常规辅助治疗。三项随机试验调查了VAP患者使用辅助雾化抗生素的情况IASIS试验(雾化吸入阿米卡星和磷霉素对VAP和疑似MDR、革兰阴性菌感染患者的影响);INHALE试验(吸入阿米卡星作为VAP和疑似MDR、革兰阴性菌患者的辅助治疗);VAPORISE试验(吸入妥布霉素作为VAP患者的辅助治疗)。这三项研究在改善临床结局或死亡率方面均显示为阴性结果。2019年ATS/IDSA的HAP指南委员会的一项meta分析结果(包括9项用于VAP治疗的吸入性抗生素研究)显示,使用吸入性抗生素对难治性病原体引起的VAP是有益的。因此,ATS/IDSA指南建议在MDR病原体引起的革兰阴性杆菌肺炎病例中,将吸入抗生素添加到全身抗生素治疗方案中,使用吸入性黏菌素代替多黏菌素B。对于治疗无反应的VAP和敏感或耐药病原体患者,也建议将吸入性抗生素作为最后的手段。然而,在获得更多数据之前,欧洲指南并不建议使用雾化吸入抗生素。

 

五、CAP和HAP的抗菌药物使用疗程

 

来自两项meta分析的数据显示,短期抗生素治疗(5~7天)对CAP患者可能足够。在包含4861例患者数据的19个随机对照试验的meta分析中,不论肺炎的严重程度,短疗程(≤6天)和长疗程(≥7天)的临床治愈率无差异。此外,短疗程治疗与更少的严重不良事件相关,死亡率可能低于长期疗程治疗。根据ATS/IDSA指南,应使用患者的临床改善情况指导抗生素治疗的持续时间,且不少于5天。指南还指出,在肺炎并发脑膜炎、心内膜炎和其他深部感染的情况下,建议使用较长的抗生素疗程。而对于少见的病原体感染的情况下,指南并没有明确的推荐疗程。

 

对于VAP患者,美国指南建议7天疗程的抗生素治疗,视临床、影像学和实验室参数的改善速度而酌情调整疗程。欧洲指南建议对无免疫缺陷、无囊性纤维化或其他肺部并发症(脓胸、肺脓肿、空洞或坏死性肺炎);初期接受适当治疗;没有耐药病原体(铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯不动杆菌属、耐碳青霉烯肠杆菌科);并且对抗生素治疗反应良好的患者,给予7~8天疗程的抗生素治疗。

 

中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)关于抗感染疗程的推荐为,结合患者感染的严重程度、致病菌种类和耐药性及临床疗效等因素决定,如对治疗的临床反应较好,无肺气肿、囊性纤维化、空洞、坏死性肺炎和肺脓肿,且免疫功能正常者,疗程为7~8天。如果初始治疗无效、病情危重、XDR或PDR菌感染、肺脓肿或坏死性肺炎者,应酌情延长疗程。停药指征:根据患者的临床症状、体征、影像学、实验室检查(特别是降钙素原)等结果,决定停药时机。

 

小结

 

重症肺炎患者的抗菌药物合理应用,重点在于病原学的精准及个体化的评估,无论经验性治疗或者是有明确病原学结果后的目标性治疗,尤其对于MDR菌感染的高风险人群,需结合当地的流行病原学及细菌耐药情况选择抗感染方案,利用药代动力学/药效学原理优化给药剂量,根据药物的分布及代谢特点选择合适的给药途径,严格把握抗菌药物的疗程,将抗菌药物的附加不良反应及耐药风险降至最小化。

 

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作者介绍
黎毅敏 教授

医学博士  教授  主任医师

重症医学科  博士生导师

工作单位:

广州医科大学附属第一医院

广州呼吸健康研究院

呼吸疾病国家医学中心 

呼吸疾病国家重点实验室

中华医学会重症医学分会 常务委员

中华医学会呼吸病学分会 治疗学组 副组长

中国医师协会 重症医学分会 副会长

广东省医学会 重症医学分会 主任委员

广东省重症医学质控中心  副主任

重点研究方向:重症感染、Sepsis、ARDS、人工通气、ECMO与呼吸衰竭、干细胞治疗及突发呼吸道传染性疾病等临床工作与基础研究;主持及参与多项国家自然科学基金项目及重大项目。近五年发表SCI论文近百篇。


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参考资料

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者:黎毅敏,广州医科大学附属第一医院

编辑:环球医学资讯余霞霞

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