穷凶极恶的广泛期小细胞肺癌 这一PD-1抑制剂的疗效再进一步
2022-11-18
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虽然免疫治疗给肺癌患者带来了无限希望,但在小细胞肺癌领域的表现却不尽如人意。虽然已有两种PD-L1抑制剂联合EP/EC方案获批用于广泛期小细胞肺癌(SCLC)一线治疗,但OS延长幅度也仅在2个月左右。

 

2022年9月,发表在《JAMA》的一项国际性、双盲、3期随机临床研究显示,斯鲁利单抗联合化疗的表现更进一步。

 

广泛期SCLC的治疗进展寥寥

 

SCLC是肺癌中最具侵袭性的亚型,其特征为快速增殖和转移,约占所有肺癌病例的15%。SCLC患者诊断时通常已表现为广泛期疾病,5年生存率仅为7%。自20世纪90年代以来,广泛期SCLC的标准一线治疗始终是基于铂类+依托泊苷的化疗,中位总生存期约为10个月。 


斯鲁利单抗(原HLX10)是一种针对PD-1受体的完全人源化IgG4单克隆抗体。在1期研究中,斯鲁利单抗10mg/kg具有良好的耐受性,并表现出与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相似的药代动力学特征。在2期临床研究中,斯鲁利单抗对多种癌症表现出抗肿瘤活性,不良事件可控。

 

最近研究:斯鲁利单抗联合化疗 总生存期延长近5个月

 

发表在《JAMA》的该项研究,评估了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的疗效和不良事件情况。

 

这是一项国际性、双盲、3期随机临床研究(ASTRUM-005),于2019年9月12日~2021年4月27日在6个国家的114家医院招募患者。在筛选的894名患者中,585名既往未接受过全身治疗的广泛期SCLC患者被随机分组。随访至2021年10月22日。

 

按照2:1的比例,将患者随机分配至每3周静脉斯鲁利单抗4.5 mg/kg(n=389)或安慰剂(n=196)。所有患者每3周静脉1次卡铂和依托泊苷,持续12周。

 

主要结局指标是总生存期(期中分析中预先设定的显著性阈值,双侧P<0.012)。有13个次要结局指标,包括无进展生存期和不良事件。

 

585名随机分组的患者(平均61.1[SD,8.67]岁;104名[17.8%]女性)中,246名(42.1%)完成了研究,465名(79.5%)停止了研究治疗。所有患者均接受研究治疗,并纳入主要分析。截至本期中分析的数据截止日期(2021年10月22日),中位随访时间为12.3个月(范围,0.2~24.8个月)。

 

斯鲁利单抗组(15.4个月[95%CI,13.3个月~不可评估])的中位总生存期显著长于安慰剂组(10.9个月[95%CI,10.0~14.3个月])(风险比,0.63[95%CI,0.49~0.82];P<0.001)。

 

斯鲁利单抗组(5.7个月[95%CI,5.5~6.9个月])的中位无进展生存期(由独立放射学审查委员会评估)也长于安慰剂组(4.3个月[95%CI,4.2~4.5个月](风险比,0.48[95%CI,0.38~0.59])。

 

斯鲁利单抗组129名患者(33.2%)和安慰剂组54名患者(27.6%)发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。

 

由此,在既往未经治的广泛期SCLC患者中,与单独化疗相比,斯鲁利单抗联合化疗能显著提高总生存期,支持将斯鲁利单抗联合化疗作为该患者群体的一线治疗。

 

斯鲁利单抗疗效稍优于同类药物的可能机制

 

在该研究中,斯鲁利单抗联合化疗治疗患者的总生存期,显著长于安慰剂联合化疗。次要疗效结局指标,包括无进展生存期、客观缓解率和应答持续时间,都有利于斯鲁利单抗组,表明PD-1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者是有获益的。 


与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比,斯鲁利单抗与PD-1结合的表位不同。斯鲁利单抗对人PD-1的亲和力,高于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗,并且阻断PD-L1和PD-L2信号传导的效力高于纳武利尤单抗。在体内模型中,斯鲁利单抗抑制肿瘤生长的剂量低于纳武利尤单抗。尽管临床前研究结果为未来的研究提供了方向,但斯鲁利单抗生存结局更好的机制仍然未知。 


总之,对于既往未经治广泛期SCLC患者,与单独化疗相比,斯鲁利单抗联合化疗显著提高了总生存期,支持这一联合方案一线治疗该患者群体。

 

 

(选题审校:程吟楚  编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


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参考资料

JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232. 

Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36166026/

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