【肺癌进展报告2022】双免疫一线治疗晚期NSCLC 5年数据出炉 优势依旧
2022-11-15
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基于双免疫治疗在机制上协同互补和优秀的临床数据,已被FDA批准用于多种癌症的治疗。然而,至今5年生存数据尚未揭晓。
 
最近,CheckMate-227研究5年结果发布,证实双免疫一线治疗晚期非小细胞肺癌,相比化疗,依旧优势明显。相关数据,2022年10月发表在《J Clin Oncol》上。
 
双免疫治疗初显高疗效 但尚无5年生存数据
 
过去,转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者的预后较差,5年生存率仅为7%。最近,推荐程序性死亡(配体)1(PD-[L]1)抑制剂单药或联合其他药物一线治疗无致癌驱动基因突变的mNSCLC。
 
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗(这两种免疫检查点抑制剂的作用机制不同但互补),已在mNSCLC和其他类型晚期肿瘤患者中显示出持久生存获益。然而,双重免疫一线治疗mNSCLC的3期研究,尚未报告5年生存结局。这些数据,包括生活质量(QoL)结局,对于评估此类联合治疗的长期获益-风险,以及促进探究长期幸存者的特征,至关重要。
 
CheckMate 227(NCT02477826)是一项随机、开放标签的3期研究,在mNSCLC中,评估了一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或含纳武利尤单抗的方案vs化疗的疗效。CheckMate 227研究第1部分(CheckMate 227 Part 1)满足两个独立的主要终点指标:与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长了高肿瘤突变负荷(≥10 mut/Mb)患者的无进展生存期(PFS),以及肿瘤PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)。在预先设定的描述性分析中,也延长了肿瘤PD-L1<1%患者的OS。
 
因此,在美国和其他地区,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被批准作为无EGFR或ALK突变PD-L1≥1%成人mNSCLC的一线治疗;在一些国家则更进一步,不考虑PD-L1的表达情况。NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology)指南建议,无论PD-L1表达如何,均推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为mNSCLC的一线治疗选择。
 
5年生存数据出炉 双免疫一线治疗仍优于化疗
 
发表在《J Clin Oncol》的该论文,介绍了CheckMate 227研究第1部分的5年结局。无论PD-L1状态如何,与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了mNSCLC患者的OS。
 
将无EGFR或ALK突变且PD-L1≥1%或<1%的IV期/复发性NSCLC成年患者(N=1739)随机分组。
 
肿瘤PD-L1≥1%的患者被随机分配一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或化疗。肿瘤PD-L1<1%的患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗或化疗。终点指标包括疗效、安全性和QoL的5年探索性结果。
 
在最少61.3个月的随访期内,对于PD-L1≥1%的患者,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗vs化疗的5年OS率分别为24%和14%;对于PD-L1<1%的患者,这一数字则分别为19%和7%。中位持续应答时间(DOR)分别为24.5个月vs 6.7个月(PD-L1≥1%)和19.4个月vs 4.8个月(PD-L1<1%)。
 
存活5年的患者中,截止到5年这一时间点时,66%(PD-L1≥1%)和64%(PD-L1<1%)的患者停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,且后续没有开始全身抗癌治疗。
 
因治疗相关不良事件停用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后,生存获益持续,5年OS率为39%(联合PD-L1≥1%和<1%人群)。
 
在5年的随访期间,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年幸存者的QoL,与美国普通人群相似。未观察到新的安全性信号。
 
所有患者均停用免疫治疗≥3年后,无论肿瘤PD-L1表达情况如何,与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了5年生存率,包括长期、持久的临床获益。这些数据支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为mNSCLC患者有效的一线治疗。
 
无论PD-L1表达情况 完成双免2年治疗者5年时多数仍存活
 
将免疫治疗引入mNSCLC一线治疗当中的时间不长,关于其长期疗效的数据有限。KEYNOTE-024研究针对肿瘤PD-L1≥50%患者的5年数据表明,与化疗相比,帕博利珠单抗一线治疗提供了持久的OS获益。
 
而在上述的CheckMate 227研究中则观察到,无论PD-L1表达如何,5年时,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗组的OS、PFS和DOR的Kaplan–Meier曲线持续分离,与4年时的结果一致,表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗具有长期、持久的生存获益。
 
值得注意的是,即使在停止治疗后,无论是完成了2年的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗,还是由于TRAEs停药,这种获益仍然存在。在完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗最长2年治疗的患者中,对于PD-L1≥1%和<1%的人群,5年时大多数患者均存活。
 
重要的是,在因TRAEs停药,未完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗2年治疗的患者中,39%的患者存活≥5年。在完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗2年治疗以及因TRAEs而停药的患者中,均观察到停药后持续应答,这突出了双重免疫治疗的长期、持久获益。
 
尽管化疗有一定的临床获益,但化疗组的大多数长期幸存者后续都接受了免疫治疗。尽管在含免疫治疗的组间比较中没有统计学差异,但与纳武利尤单抗单药治疗或是纳武利尤单抗联合化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的临床获益更大,包括5年OS改善;然而,在5年存活患者中,含纳武利尤单抗方案的临床获益相似。
 
既往,在PD-L1<1%或鳞状组织学亚组中,免疫治疗联合化疗的疗效有限,因此有很多的需求未被满足。CheckMate 227研究中,在肿瘤PD-L1<1%的患者中,与纳武利尤单抗联合化疗或化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗观察到持久的临床获益。此外,尽管研究中预先设定的亚组分析是探索性的,没有效力,但与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗似乎延长了鳞状细胞癌患者的OS(PD-L1≥1%和PD-L1<1%),或与纳武利尤单抗联合化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗似乎延长了PD-L1<1%鳞状细胞癌患者的OS。
 
考虑到交叉研究比较的局限性,其他研究的探索性亚组分析显示,在数值上,在鳞状和非鳞状肿瘤中,在PD-L1≥1% vs PD-L1<1%亚组中,与化疗相比,一线帕博利珠单抗联合化疗的生存获益更大。
 
CheckMate 227研究中,在PD-L1≥50%亚组中,与纳武利尤单抗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对OS的获益通常更大,与其他情况下联合免疫治疗的持久性一致;然而,在PD-L1≥50%鳞状组织学亚组中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗的5年OS率相似。与PD-L1≥50%亚组相比,在PD-L1 1%~49%亚组中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗vs化疗的获益不太明显,与PD-L1中等表达患者中其他基于抗PD-(L)1方案的一些观察性结果一致。在PD-L1≥50%亚组中,与其他治疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的DOR更长。
 
相比之下,KEYNOTE-598研究数据表明,在预先设定的中期分析(最小随访12.4个月)中,与帕博利珠单抗相比,伊匹木单抗联合帕博利珠单抗并没有改善该人群的疗效,尽管该分析受到随访时间相对较短的的限制。最近的一项汇总分析表明,大多数PD-L1≥50%亚组患者接受FDA批准的免疫治疗联合化疗,与仅接受免疫治疗的患者相比,生存结局相当。但是,值得注意的是,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双重免疫与抗PD-(L)1单药,一起被纳入仅接受免疫疗法组,混淆了直接外推。总体而言,PD-L1≥50%亚组的最佳治疗方案尚不清楚,这突出了考虑个体患者不同治疗风险和获益的重要性。
 
随着癌症治疗的进步,长期生存率提高,患者生活质量等方面的体验变得越来越重要。该研究中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年存活者的生活质量与美国普通人群相似。这些数据进一步增加了该方案的持久益处,包括与化疗相比患者的体验更好。
 
未来的研究需要确定可靠的生物标志物,以预测基于免疫治疗的获益,并评估对免疫治疗原发或继发耐药患者的新的治疗方案。
 
 
(选题审校:吴紫阳  编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
 
 
 

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参考资料

J Clin Oncol. 2022 Oct 12;101200JCO2201503. 

Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in CheckMate 227

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36223558/

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