当前，免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成药物（AAs）均是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重量级药物，然而两者都面临耐药的挑战。

2021年12月，发表在《Lung Cancer》的一项系统评价和荟萃分析显示，两者联合可很好应对耐药挑战，且表明用药顺序部分决定了疗效的好坏。

AAs能调节TME中免疫细胞 或能增加ICI的疗效

目前，AAs和免疫治疗是晚期NSCLC患者标准治疗的主要组成部分。一些靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体的分子靶向药物已经取得积极成果。贝伐单抗+含铂双药化疗已成为未经治晚期NSCLC患者的标准治疗。此外，美国食品和药物管理局已批准雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗用于既往经治晚期NSCLC。然而，与单独化疗相比，AA联用化疗大多数患者产生耐药，几乎不会将生存期多延长几个月。

近年来，针对NSCLC的突破性治疗——ICIs不断涌现，使患者能够持续存活数年。一旦患者对治疗有应答，他们就能长期持续生存。然而，获得这种获益的患者数量有限。高肿瘤突变负荷和程序性死亡配体-1是生物标志物。多数患者给药ICI后立即出现疾病进展，或在短期治疗后出现耐药，与AAs给药的情况相似。

一些研究表明，AAs具有调节肿瘤微环境（TME）中免疫相关细胞的能力，理论上AAs联用ICIs可以增强ICI治疗的效果。一些临床研究表明，ICIs联合AAs可改善各类实体瘤患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），荟萃分析也显示在转移性肾细胞癌患者中联合用药的结局为阳性。在晚期NSCLC患者中，与接受AAs单药治疗相比，ICIs联合AAs患者的生存时间显著延长。

近年来，ICIs和AAs序贯治疗能为晚期NSCLC患者提供潜在生存获益。此类研究，包括基础和临床研究，已被广泛开展评估；然而，没有综合分析报告。

联合用药的顺序很重要：先ICI后AA或同时给药效果好 先AA后ICI效果差

发表在《Lung Cancer》的该项研究，旨在调查对于晚期NSCLC来说，ICI与AA的药物相互作用。

系统检索了PubMed-MEDLINE、Embase-Scopus和ISI Web of Science数据库，检索日期截至2021年8月23日。ICI和AA治疗，包括同时和序贯使用ICIs和AAs。评估接受ICI和AA患者的ORR、PFS和OS，并与接受单药治疗患者进行比较。进行亚组分析以阐明异质性的原因。预先定义的亚组为ICI和AA给药时机和顺序。

该项荟萃分析纳入包括2414例患者的13项研究。与任一单药治疗相比，ICI联合AA的ORR显著更高（OR [95%CI]：0.61 [0.50～0.74]；P＜0.001；I² = 29%）。ICI联合AA的PFS和OS均显示获益良好；然而，这些结果有显著异质性（I² = 80%和59%）。

根据给药的时机和顺序，与ICI单药治疗相比，AA后再给药ICI未显示PFS和OS有获益（HR [95%CI]：1.54 [1.14～2.08]和1.50 [1.04～2.15]），而当同时给药AA和ICI（HR [95%CI]：0.57 [0.43～0.76]和0.80 [0.61～1.05]）或当ICI后再给药AA（HR [95%CI]：0.58 [0.34～1.00]和0.56 [0.40～0.80]），PFS和OS获益良好。

由此，作者认为，与任一单药治疗相比，ICI联合AA能提供良好的临床效果。然而，AA后再ICI给药可能不会有生存获益。

ICIs联合AAs改善肿瘤免疫应答的作用机制

一些临床研究表明，ICIs联合AAs可改善肿瘤免疫应答。近年来，人们提出了一个机制基础理论来解释这一现象。

TME由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤血管和若干信号分子组成，包括各种免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓源性抑制细胞、M2极化肿瘤相关巨噬细胞和未成熟树突状细胞。VEGF信号传导可促进这些免疫抑制细胞分化和增殖，并抑制TME中的抗肿瘤免疫应答，从而诱导对免疫治疗的抵抗。

基于抗肿瘤免疫应答，VEGF通过降低免疫细胞和内皮细胞中整合素-配体-血管细胞粘附蛋白等粘附分子的表达，抑制T细胞向肿瘤组织的浸润，被称为肿瘤内皮细胞免疫失能。由于缺氧的影响，即使会到达肿瘤组织，但VEGF信号传导也会耗尽T细胞。

因此，阻断VEGF信号传导，可减少TME中的免疫抑制细胞，并增加能够直接清除肿瘤细胞的效应T细胞，使其能够到达肿瘤组织。因此，AAs重建了免疫抑制性TME并提高了免疫治疗的有效性。

该项系统评价和荟萃分析则表明，对于晚期NSCLC患者，与任一单药治疗相比，ICI联合AA结局更佳。重要的是，当AA同时给药ICI或在ICI后再给药AA，而非AA后再给药ICI，观察到良好临床效果。

因此，该项研究为ICI联合AA治疗晚期NSCLC临床疗效更好提供了进一步的证据。据悉，这也是首项阐明ICI联合AA相关治疗时机和顺序的临床疗效报告。

（选题审校：吴紫阳  编辑：常路）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）