乳腺癌的诊断和治疗已获很大进步，预计多数可手术患者均可保持5年生存期内无复发，但是对于激素受体阳性的患者来说，确诊后至少20年内都面临复发的风险。对于这一部分患者，将辅助治疗延长5年以上是否额外有获益，成为研究热点，且争议不断。
 
2021年9月，意大利学者发表在《Lancet Oncol》的一项多中心、开放性、随机、3期研究证实，对于绝经后早期乳腺癌患者，延长来曲唑治疗至5年或更优。
 
内分泌治疗方案一直演变 延长芳香化酶抑制剂至5年多成争议焦点
 
对于激素受体阳性乳腺癌患者，辅助内分泌治疗是全身治疗的基石。由于这些患者晚期复发风险较高，一些研究评估了延长内分泌治疗超过5年的可行性。在完成他莫昔芬辅助内分泌治疗5年的患者中（2000年之前的标准治疗），需要额外他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗5年来改善结局，尤其是基线时复发风险较高的患者。考虑到这些结果，建议有晚期复发风险的女性采用这两种方法的其中之一。
 
同时，21世纪初发表的关键随机试验也对他莫昔芬辅助内分泌治疗5年提出了质疑。在这些试验中，先给予芳香化酶抑制剂（代替他莫昔芬）5年，或在给予他莫昔芬2～3年后再给予芳香化酶抑制剂2～3年（称为早期转换策略），优于他莫昔芬单药治疗，该方案现在已是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的标准初始辅助内分泌治疗。在既往使用芳香化酶抑制剂的情况下，将芳香化酶抑制剂治疗延长至5年以上是否有获益（采用预先或早期转换策略），已成为一个临床重要问题。
 
意大利研究：他莫昔芬治疗2～3年的绝经后患者 延长来曲唑治疗至5年更优
 
发表在《Lancet Oncol》的该研究，在已接受他莫昔芬治疗2～3年的绝经后乳腺癌患者中，比较了来曲唑5年延长治疗vs来曲唑2～3年标准治疗。
 
该项多中心、开放性、随机、3期试验在意大利69家医院进行。入组标准为：绝经后女性，经组织学证实I～III期可手术激素受体阳性浸润性乳腺癌，接受他莫昔芬辅助治疗至少2年但不超过3年零3个月，无疾病复发迹象，东部肿瘤合作组体力状态为2分或更低。
 
随机分配患者至（1：1）2～3年（对照组）或5年（延长组）来曲唑（口服2.5 mg每日一次）组。采用一个中央、交互式、基于互联网的系统进行随机分组，按中心分层，区组大小为12，随机生成治疗分配。参与者和研究人员对治疗分配非盲。主要终点为意向治疗人群的无侵袭性疾病生存率。对接受至少1个月研究治疗的患者进行安全性分析。
 
2005年8月1日～2010年10月24日，纳入2056名患者，并随机分配至来曲唑治疗2～3年（n=1030；对照组）或5年（n=1026；延长组）。
 
中位随访11.7年（IQR 9.5～13.1）后，对照组262/1030人（25.4%）和延长组212/1026人（20.7%）发生无病生存事件。对照组和延长组的12年无病生存率分别为62%（95% CI 57～66）和67%（62～71）（风险比0.78，95% CI 0.65～0.93；p=0.0064）。
 
最常见的3级和4级不良事件为关节痛（对照组22/983[2.2%]vs延长组29/977[3.0%]）和肌痛（7[0.7%]vs 9[0.9%]）。对照组和延长组分别有3例（0.3%）和8例（0.8%）发生严重治疗相关不良事件。未观察到与毒性作用相关的死亡。
 
因此，在接受他莫昔芬治疗2～3年的绝经后乳腺癌患者中，与来曲唑2～3年标准治疗相比，来曲唑5年延长治疗显著改善无病生存率。他莫昔芬治疗2～3年后来曲唑5年的序贯内分泌治疗，应被考虑是激素受体阳性乳腺癌绝经后患者的最佳标准内分泌治疗之一。
 
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在目前接受内分泌治疗5年的患者中（即使用芳香化酶抑制剂5年，或他莫昔芬2～3年后再使用芳香化酶抑制剂2～3年的序贯治疗），延长芳香化酶抑制剂的作用一直备受争议，一些随机研究通过比较短期和长期延长芳香化酶抑制剂治疗来阐明这一问题。
 
DATA研究的设计与本研究相似，在1860名接受他莫昔芬和芳香化酶抑制剂序贯治疗的患者中，评估了延长内分泌治疗的作用。该研究报告，在他莫昔芬辅助治疗2～3年后，阿那曲唑6年vs 3年的5年无病生存率HR为0.79（95% CI 0.62～1.02；p=0.066）。
 
在NSABP B-42研究中，3966名接受芳香化酶抑制剂或他莫昔芬和芳香化酶抑制剂序贯治疗5年后无疾病复发的患者，被随机分配到安慰剂组或来曲唑额外治疗5年组。中位随访9.3年时，来曲唑延长治疗组的10年无病生存率在统计学上有显著改善（0.84，0.74～0.96；p=0.011），在既往接受序贯他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的患者中效果更为显著。
 
因不同研究的持续时间不同，延长治疗的最佳持续时间尚不清楚。
 
另外值得注意的是，研究在亚组分析中发现，延长内分泌治疗时间获益的效果在淋巴结阴性患者中更为显著。然而，应谨慎解释这一观察结果，因为这一发现源自事后分析，而这一相关性其他类似研究尚未报道。一方面，由于本研究只纳入了接受他莫昔芬2～3年后无复发的患者，因此排除了可能为淋巴结阳性的早期复发人群，只留下预后较好的患者。另一方面，淋巴结阴性患者复发较晚，因此数据通过长期随访才能获得。
 
这一发现，连同总体生存获益，可能会改变临床指南推荐。临床指南指出，鉴于尚无研究显示芳香化酶抑制剂治疗持续时间越长，患者总生存率越高，因此应根据复发风险降低和耐受性，个体化决定辅助内分泌治疗的持续时间，特别是对于淋巴结阴性和有限淋巴结转移的女性。根据本研究结果，这一陈述不再得到支持，应该予以更新，以改善绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗的临床决策。
 
因此，对于激素受体阳性绝经后乳腺癌患者，无论诊断时淋巴结状态如何，他莫昔芬2～3年后来曲唑5年的序贯内分泌治疗都应考虑被视为最佳的标准内分泌治疗之一。
 
 
 
 
（选题审校：吴紫阳  编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）